藥物性肝損傷的研究現(xiàn)狀

劉佳，聶偉杰，孟存英

（延安大學，陜西 延安）

0 引言

藥物誘發(fā)的肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)、膳食補充劑(DS) 及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。根據(jù)發(fā)病機制，與藥物有關的肝損傷通常分為兩種：固有型（InDILI）和特異質(zhì)型（IDILI）。InDILI 具有可預測性，與藥物劑量密切相關，潛伏期短，個體差異不顯著，目前較少見。IDILI 具有不可預測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關性，動物實驗難以復制，臨床表現(xiàn)多樣化。InDILI 的主要可疑藥物是對乙酰氨基酚（APAP）。同樣值得注意的是，在健康的志愿者中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的升高經(jīng)常伴隨重復的高治療劑量而發(fā)生。DILI 的嚴重程度因患者而異，并取決于藥物類型和患者自身因素。診斷需要詳細的臨床病史，以及肝功能，影像學檢查和必要的肝活檢。根據(jù)肝臟損傷的方式分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。一般而言，大多數(shù)患者可以完全康復，少部分患者會發(fā)展為ALF，可能需要進行肝移植，以及發(fā)展為慢性DILI。盡管全球研究提供了有關DILI流行病學的新數(shù)據(jù)，并對其發(fā)病機理有了更深入的解釋，但仍然存在巨大的差距，特別是在DILI 預測，診斷和治療領域。本文從DILI 的流行病學，發(fā)病機制，診斷，預后和管理等方面進行綜述，從而對DILI 疾病有更深入的認識。

1 流行病學

在發(fā)達國家，DILI 發(fā)病率估計在1/100000-20/100000或更低[1]。我國的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，DILI 年發(fā)病率估計在23.8/100000，2012-2014 年DILI 的年發(fā)生率估計分別為21.37/100000、23.86/100000、26/100000，DILI 的年發(fā)病率從2012 年到2014 年逐漸增加。主要可疑藥物為傳統(tǒng)中藥，草藥和膳食補充劑以及抗結核藥物[2]。

2 發(fā)病機制

肝臟是藥物代謝和轉(zhuǎn)運的主要器官，它主要在循環(huán)系統(tǒng)中清除藥物（尤其是親脂性藥物）方面發(fā)揮著重要作用。藥物被吸收到肝細胞，其代謝和清除受蛋白質(zhì)大家族的控制，蛋白質(zhì)的個體表達和功能受遺傳和環(huán)境因素控制。藥物相互作用和伴隨疾病共同影響藥物及其代謝產(chǎn)物的積累，并導致藥物在肝臟中的壓力促進作用。藥物被動吸收或通過位于基底外側(cè)質(zhì)膜的一系列轉(zhuǎn)運蛋白吸收到肝細胞中，這些轉(zhuǎn)運蛋白包括溶質(zhì)載體（SLC）家族，有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）超家族，有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OAT）家族和有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCT）家族的成員[3]。肝細胞攝取后，藥物通過I 期和II 期酶促反應代謝。在I 期反應后，代謝物通常與母體藥物只有很小的結構差異，但藥理作用卻大不相同。II 期代謝涉及藥物或代謝物與內(nèi)源性分子（例如葡糖醛酸，硫酸鹽或谷胱甘肽）的結合，產(chǎn)生極性更大的化合物，通常不具有藥理活性。藥物和代謝物從肝細胞流出到膽汁中或重新回到血液中，以供隨后的腎臟排泄，這主要是由ATP 結合（ABC）轉(zhuǎn)運蛋白介導的，例如多藥抗性蛋白1（MDR1），也稱為P-糖蛋白，由ABCB1 和陰離子交換機制編碼[4]。

人肝細胞表達轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1（由SLCO1B1 編碼），OATP1B3（由SLCO1B3 編 碼）和OATP2B1（由SLCO2B1編碼）。他汀類藥物是潛在的肝毒性底物，血漿他汀類藥物水平在OATP1B1 抑制劑（如環(huán)孢素A 或吉非貝齊）存在下會增加。DILI 的一種可能機制是在I 和II 期反應過程中形成反應性代謝產(chǎn)物。實際上，反應性代謝物與細胞蛋白的共價結合可導致靶蛋白功能或位置的改變，或?qū)е旅庖咴园肟乖男纬?，從而觸發(fā)免疫反應。DILI 的另一種可能機制是抑制膽汁鹽輸出泵（BSEP，由ABCB11 編碼），這導致膽汁鹽的細胞內(nèi)濃度升高，從而可能破壞線粒體，導致細胞毒性和肝損傷。

DILI 中的肝細胞毒性被認為是細胞死亡、致死性壞死和凋亡的主要調(diào)控方式的結果。最終途徑是通過增加內(nèi)膜和外膜的滲透性而導致線粒體完全塌陷。DILI 發(fā)病機理中的另一個潛在因素是腸道微生物組的影響，其可能通過對DILI的敏感性或?qū)ο忍烀庖呦到y(tǒng)的影響來影響藥物代謝產(chǎn)物的肝腸循環(huán)或藥物代謝狀態(tài)。

3 臨床診斷

DILI 的臨床表現(xiàn)是異質(zhì)的。DILI 可以和各種病因的急性和慢性肝病相似，癥狀包括發(fā)燒，惡心，嘔吐，黃疸，尿黃，瘙癢和右上腹痛。某些藥物具有特征性的損傷類型（例如對乙酰氨基酚，胺碘酮，雙氯芬酸和異煙肼導致肝細胞損傷型，卡托普利和紅霉素導致膽汁淤積型），而其他藥物（例如阿托伐他汀，阿洛普里諾醇和阿莫西林-克拉維酸）具有多種不同的損傷類型。此外，單一藥物的不良反應在不同個體中的嚴重程度可能不同，從無癥狀的肝生化檢查異常到急性和亞急性肝衰竭。

大多數(shù)DILI 發(fā)作均未顯示免疫學特征。免疫介導的或超敏性藥物反應的臨床特征并不普遍存在，但可以在少部分患者中觀察到，包括以下特征：發(fā)燒，皮疹，眼眶水腫，淋巴結腫大，嗜酸性粒細胞增多，淋巴細胞增多或反應性淋巴細胞的存在和關節(jié)痛。

當前，DILI 的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度[5]。診斷DILI 的第一個前提條件是高度懷疑，因此醫(yī)生應仔細查詢有關處方藥和非處方藥（如對乙酰氨基酚）的接觸情況，記錄開始和結束日期以及發(fā)生DILI 的情況。草藥和膳食補充劑通常被忽視，需要與潛伏期，藥物治療終止后的反應過程相結合以及解決時間有關的信息，以與可疑的病原體建立相容的時間關系。DILI 的發(fā)作時間差異很大，盡管在某些情況下（例如阿莫西林- 克拉維酸相關的DILI），癥狀可能會在停藥后相當長的時間內(nèi)出現(xiàn)，但大多數(shù)患者在治療前3 個月會經(jīng)歷DILI。

詳細詢問病史以排除酗酒，敗血癥和充血性心力衰竭，評估合并癥及評估可能涉及肝臟的相關傳染病。根據(jù)受損靶細胞的類型可為所需的其他調(diào)查提供指導。懷疑患有DILI的患者必須對個體進行病毒性甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎及戊型肝炎等肝臟相關傳染病檢測。肝細胞損傷型患者也應進行AIH 評估，包括評估抗核自身抗體和抗平滑肌自身抗體以及血清IgG 水平。然而，AIH 的典型實驗室特征是包括呋喃妥因，米諾環(huán)素，抗TNF 和他汀類藥物在內(nèi)的幾種藥物的特征性特征，這使得DILI 的這種特殊表型與經(jīng)典AIH的鑒別診斷成為一個挑戰(zhàn)。當存在自身免疫特征時，肝活檢（通常對于評估可疑DILI 的患者并不需要進行活檢）是合理的，因為它可以提供重要的診斷線索。

肝活檢可以用于評估可疑DILI 患者?；顧z結果也可具有預后價值。在前瞻性觀察隊列中對249 名DILI 患者進行的肝活檢的系統(tǒng)評價中，發(fā)現(xiàn)較高的壞死程度，纖維化分期，微囊性脂肪變性和導管反應表明預后較差，而嗜酸性粒細胞和肉芽腫則更常見于DILI 較輕者。同樣，對主要表現(xiàn)為膽汁淤積型的DILI 患者的病理評估表明，膽管丟失可預示消失的膽管綜合癥的發(fā)展，從而導致進行性膽汁淤積并導致肝衰竭，需要移植或死亡。連續(xù)進行氨基轉(zhuǎn)移酶檢測直至完全正常對于DILI 中的診斷保證也至關重要。氨基轉(zhuǎn)移酶水平的持續(xù)下降為診斷提供了支持。

4 治療

許多DILI 患者可以在不需要積極治療的情況下自行改善。DILI 管理的關鍵步驟是及時識別和撤回可疑藥物，及時將具有藥物誘發(fā)性ALF 的患者轉(zhuǎn)至醫(yī)院進行治療。延遲發(fā)現(xiàn)及立即停止異煙肼和其他抗結核藥物是導致肝移植或死亡等不良結局的危險因素之一。有經(jīng)驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑[6];炎癥較輕者可試用水飛薊素[7]。膽汁淤積型DILI 可選用熊去氧膽酸(UDCA)[8]。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。膽甾醇胺（膽汁酸樹脂）可用于由來氟米特（一種用于治療風濕性關節(jié)炎和牛皮癬性關節(jié)炎的免疫調(diào)節(jié)劑）引起的急性肝損傷患者，以加速這種藥物的清除。N- 乙酰半胱氨酸（NAC），一種對乙酰氨基酚毒性的解毒劑。膽汁淤積型DILI 嚴重瘙癢的患者可能會受益于抗組胺藥（如苯海拉明或羥嗪）或膽汁酸樹脂（如膽甾胺）的治療。臨床醫(yī)生在膽汁淤積型DILI 嚴重的個體中嘗試熊去氧膽酸是很常見的。DILI 患者進行肝移植沒有嚴格標準，如果出現(xiàn)ALF、精神狀態(tài)改變或腎功能不全就需要肝移植。對于患有肝細胞性DILI 的患者，黃疸的進行性惡化也應促使臨床醫(yī)生考慮肝移植。

5 預后

DILI 患者的預后與許多不同因素有關。以已故的海曼·齊默爾曼（Hyman Zimmerman）的名字命名的所謂的“Hy法則”仍廣泛用于預測DILI 患者的結局[9]。Hy 的定律基于以下觀察結果：異煙肼誘發(fā)的肝細胞性黃疸患者中，因肝衰竭或需要肝移植而導致的死亡率≥10%，許多其他藥物的致死率達到10%，現(xiàn)在被FDA 用來預測藥物的肝毒性風險。如果在臨床試驗中有多個患者符合Hy 定律標準，則涉及的藥物不太可能上市，因為它可能會出現(xiàn)上市后的肝毒性問題。Hy 定律的有效性已在多項研究中得到證實。

其他生化、組織學和臨床特征也可影響DILI 患者的預后。DILI 患者外周血和肝細胞嗜酸性粒細胞的增多與雙硫侖誘導的肝損傷患者及許多其他肝毒性藥物所致肝損傷的良好預后有關[10,11]。大多數(shù)DILI 患者可以完全康復，只有少數(shù)患者會經(jīng)歷慢性DILI。老年，血脂異常和急性發(fā)作的嚴重程度是慢性DILI 的危險因素[12]。在經(jīng)歷嚴重的藥物不良反應后，許多患者對藥物產(chǎn)生恐懼和焦慮，包括對復發(fā)，再次接觸藥物，對其生育能力的影響或?qū)ζ渌幬锂a(chǎn)生藥物不良反應的擔憂。因此，在DILI 發(fā)作的急性期期間和之后，對每位患者進行生活質(zhì)量檢查至關重要。