幽門(mén)螺桿菌根除效果的影響因素分析

阿依努爾·麥麥提熱伊木， 高 峰

1.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830011； 2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤等疾病的重要病因，也被認(rèn)為可能與不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等胃腸道外疾病的發(fā)生相關(guān)[1]。國(guó)內(nèi)外共識(shí)意見(jiàn)均提出H.pylori胃炎為感染性疾病，因此不管有無(wú)癥狀，均需要根除治療[2]。近幾年，由于四聯(lián)根除治療的廣泛應(yīng)用，H.pylori菌株對(duì)抗生素耐藥性增加，加之患者依從性欠佳等多種因素，其根除率逐漸下降。加深對(duì)影響H.pylori根除率的相關(guān)因素的了解，并避免及克服相關(guān)不利因素，結(jié)合當(dāng)?shù)厝丝诩癏.pylori菌株相關(guān)特性，制定個(gè)體化根除方案，一定程度上可以幫助醫(yī)務(wù)人員提高H.pylori根除療效。

1 H.pylori菌株的影響因素

1.1H.pylori對(duì)抗生素的耐藥率在中國(guó)，隨著四聯(lián)根除方案的廣泛應(yīng)用，H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等抗生素的耐藥率呈上升趨勢(shì)[3]。Hu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率分別為28.9%(95%CI：23.4%～34.8%)、63.8%(95%CI：57.7%～69.6%)、28.0%(95%CI：17.7%～39.8%)、3.1%(95%CI：1.8%～4.9%)、3.9%(95%CI：2.0%～6.4%)和1.7%(95%CI：0.6%～4.1%)，即前三種藥物耐藥率高且隨時(shí)間增加而升高，后三種藥物耐藥率低且較穩(wěn)定。一項(xiàng)基于抗生素耐藥性對(duì)H.pylori同步根除療法療效影響的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)甲硝唑和克拉霉素雙重敏感的患者H.pylori根除率最高，單一抗生素耐藥的患者根除率次之，雙重耐藥的患者根除率最低[5]。由此可見(jiàn)，抗生素耐藥性很大程度上影響H.pylori根除率。

1.2H.pylori毒力因子對(duì)根除率的影響

1.2.1 菌株基因型：H.pylori基因型可能是影響其根除率的重要因素之一。Uotani等[6]對(duì)16篇國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析后提出，細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin associated gene A protein，CagA)陰性菌株根除率低于陽(yáng)性菌株(69%vs83%，P<0.01)。盡管所有H.pylori菌株均具有空泡細(xì)胞毒素基因A(vacuolating cytotoxin A，VacA)，菌株之間空泡活性有差異。信號(hào)區(qū)域s1、s2及中間區(qū)域m1、m2是編碼VacA的等位基因。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，s1m1菌株是最具細(xì)胞毒性的菌株，因?yàn)樗鼈兪冀K誘導(dǎo)細(xì)胞空泡化。 隨后是間斷誘導(dǎo)細(xì)胞空泡化的s1m2菌株和不能誘導(dǎo)細(xì)胞空泡化即無(wú)細(xì)胞毒活性的s2m2菌株[7]。Wang等[8]對(duì)25篇國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析后提出，高毒力菌株，即VacA s1、CagA+菌株根除率可能高于低毒力菌株，但m1和m2對(duì)根除率無(wú)影響。根除治療前進(jìn)行H.pylori毒力分型檢測(cè)可能有助于預(yù)測(cè)治療效果。

1.2.2 編碼前炎性外膜蛋白A(outer inflammatory protein A，OipA)：OipA是與H.pylori定植密度、黏膜白介素-8(interleukin，IL-8)水平相關(guān)的獨(dú)立于Cag致病島的外膜蛋白。根據(jù)所處功能狀態(tài)的不同，OipA信號(hào)區(qū)域分為功能態(tài)和非功能態(tài)。OipA信號(hào)區(qū)域處于功能態(tài)的菌株在胃癌患者中較在胃炎患者中更常見(jiàn)[9]。 OipA區(qū)域非功能態(tài)與CagA的存在密切相關(guān)(r=0.82)，且是十二指腸潰瘍的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=5.0, 95%CI： 2.1～11.9)[10]。有研究[11]報(bào)道稱(chēng)，OipA區(qū)域處于非功能態(tài)的H.pylori菌株感染患者短期四聯(lián)療法根除率高于OipA區(qū)域處于功能態(tài)的H.pylori菌株感染患者(94.6%vs86.8%,P=0.02)。OipA對(duì)H.pylori根除率的影響需要開(kāi)展更多的研究證實(shí)。

1.2.3 十二指腸球潰瘍啟動(dòng)因子(duodenal ulcer promoting gene A product，DupA)：DupA是十二指腸潰瘍標(biāo)記分子，增加該病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究[12]發(fā)現(xiàn)，與DupA陰性菌株相比，DupA陽(yáng)性菌株更加刺激胃酸分泌。DupA陽(yáng)性菌株感染者H.pylori根除率比陰性菌株感染者低(28.6%vs69%,P=0.04)[13]。

1.2.4 血型抗原結(jié)合黏附因子(blood group antigen-binding adhesion，Bab A)：Bab A是使H.pylori定植黏附于人胃黏膜表面的黏附素。Bab A 的表達(dá)被認(rèn)為是H.pylori菌株定植密度的決定因素[14]，而定植密度又與其根除率相關(guān)[15]。 Bab A 在H.pylori根除治療中的作用雖然尚未直接被證實(shí)，但作為黏附素，有望為未來(lái)H.pylori疫苗療法提供基礎(chǔ)并成為H.pylori感染干預(yù)措施的靶點(diǎn)。

1.3H.pylori菌株的自身變形營(yíng)養(yǎng)缺乏、氧濃度的改變、亞致死劑量抗生素等不利于生長(zhǎng)的環(huán)境會(huì)使呈螺旋形的H.pylori菌株發(fā)生細(xì)胞壁缺失而形成球形菌株(H.pylori-L型)。一定條件下，H.pylori-L型可恢復(fù)成原菌形態(tài)，不斷造成胃組織損傷，引起持續(xù)的炎癥反應(yīng)，使病變進(jìn)展或復(fù)發(fā)，增加癌變風(fēng)險(xiǎn)。因此，與原菌相比，H.pylori-L型的黏附性、侵襲性和危險(xiǎn)性更大，能夠逃逸機(jī)體的防御機(jī)制及藥物的清除作用[16]?？股氐牟灰?guī)范使用不僅會(huì)增加H.pylori菌株的耐藥性，也可能會(huì)使H.pylori菌株球形變進(jìn)而影響其根除率。

1.4H.pylori定植部位及其密度H.pylori在胃不同部位的分布主要取決于胃酸分泌量，當(dāng)胃酸分泌量處于正常范圍時(shí)，H.pylori主要分布在胃竇，抑酸劑的單獨(dú)使用等因素引起胃酸減少時(shí)，H.pylori主要分布于胃體。而胃體的H.pylori通常由原先分布于胃竇的H.pylori發(fā)展而來(lái)，這樣容易引起異質(zhì)性耐藥菌的出現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致H.pylori根除失敗[17]。H.pylori定植密度對(duì)其根除率也有影響。Shah等[15]對(duì)120例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在胃黏膜組織中H.pylori定植密度高的患者其根除率明顯降低(P<0.05)。胃黏膜內(nèi)H.pylori高密度定植時(shí)通過(guò)貼附于胃黏膜細(xì)胞形成一層保護(hù)自身的生物被膜，進(jìn)而降低其根除率。

2 宿主影響因素

2.1 肝臟細(xì)胞色素P450酶(Cytochrome P450, CYP)基因多態(tài)性質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)主要通過(guò)肝臟中CYP代謝，CYP2C19是代謝PPI最重要的酶。CYP2C19基因多態(tài)性是引起個(gè)體間藥代學(xué)及藥效學(xué)差異的主要因素。CYP2C19基因型主要分為超快代謝型(ultra-rapid metabolizers，UM)、快代謝型(extensive metabolizers，EM)、中間代謝型(intermediate metabolizers，IM)和慢代謝型(poor metabolizers，PM)。 UM及EM比IM和PM更快地從系統(tǒng)循環(huán)中消除PPI。因此，對(duì)于UM 和EM，標(biāo)準(zhǔn)PPI劑量不足以抑制胃酸分泌，進(jìn)而會(huì)影響H.pylori根除率[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)CYP2C19基因型制定個(gè)體化PPI劑量可以提高H.pylori根除率，即UM型和EM型予以高劑量PPI以維持有效血漿及胃內(nèi)pH值。使用足量的埃索美拉唑、雷貝拉唑等低CYP代謝型藥物也可以提高UM及EM型患者的H.pylori根除率[19]。

2.2 多藥耐藥蛋白1(multi-drug resistance protein 1，MDR1)MDR1通常被稱(chēng)為P-糖蛋白，是在血腦屏障、血睪屏障等許多組織中表達(dá)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，PPI是該藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物之一。MDR1的遺傳多態(tài)性可改變底物的藥代動(dòng)力學(xué)。因此，可能與各種疾病治療中的藥物耐藥性有關(guān)[20]。然而，Karaca等[21]研究發(fā)現(xiàn)，MDR1基因多態(tài)性未對(duì)H.pylori根除率造成影響。MDR1基因多態(tài)性是否對(duì)H.pylori根除率有影響，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 不同胃腸道疾病有研究提示，不同上消化道疾病患者的H.pylori根除率有一定差異，與慢性胃炎相比，消化性潰瘍患者根除率更高[2]?？赡苁且?yàn)橄詽兓颊吒鼉A向于感染高毒力菌株(VacA S1型、CagA陽(yáng)性)，研究報(bào)道，高毒力菌株比多見(jiàn)于非潰瘍性消化不良患者的低毒力菌株(VacA S2型、CagA陰性)耐藥性更低，H.pylori根除率更高。 一定程度上，臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病推測(cè)其H.pylori根除率。

2.4 口腔H.pylori自從發(fā)現(xiàn)口腔也是H.pylori生存的另一個(gè)環(huán)境以來(lái),口腔H.pylori與胃H.pylori同源性及前者是否對(duì)后者根除率有影響成為了研究的熱點(diǎn)。Adler等[22]對(duì)12篇臨床試驗(yàn)及1篇Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)綜述后提出口腔H.pylori感染與胃H.pylori感染相關(guān)。賴(lài)躍興等[23]研究發(fā)現(xiàn)，口腔H.pylori可降低胃H.pylori根除率，且使根除6個(gè)月后胃H.pylori復(fù)發(fā)率明顯提高，進(jìn)而推測(cè)口腔H.pylori可能是引起胃H.pylori根除失敗和復(fù)發(fā)的重要因素。口腔H.pylori是否影響胃H.pylori根除率尚未達(dá)成共識(shí)，有待進(jìn)一步研究。

2.5 患者依從性患者依從性也可能影響H.pylori根除率。Shahbazi等[24]對(duì)207例H.pylori陽(yáng)性患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與依從性好的患者相比，依從性差的患者根除率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥療程、藥物種類(lèi)數(shù)、藥物不良反應(yīng)、藥物可獲得性、費(fèi)用等均可能影響患者依從性。制定根除方案時(shí)應(yīng)綜合考慮藥物可獲得性、費(fèi)用且充分向患者交代藥物不良反應(yīng)及處理措施，遵醫(yī)囑服藥對(duì)H.pylori根除的重要性有助于提高患者依從性。

3 治療方案

3.1 用藥方案目前我國(guó)指南仍推薦含有鉍劑的四聯(lián)療法 (PPI+鉍劑+2種抗生素)作為主要的經(jīng)驗(yàn)性根除H.pylori治療方案。經(jīng)驗(yàn)治療推薦了7種鉍劑四聯(lián)方案，7種方案之間的差別主要是抗生素組合不同[2]。選擇方案時(shí)，應(yīng)考慮當(dāng)?shù)厝巳嚎股啬退幝屎蛡€(gè)人抗生素使用史。既往服用過(guò)耐藥率高的抗生素(克拉霉素、甲硝唑、喹諾酮類(lèi))的患者，其感染的H.pylori存在潛在耐藥可能。除此之外，應(yīng)綜合考慮療效、不良反應(yīng)、費(fèi)用、可獲得性等多種因素做出個(gè)體化選擇。一些中成藥物如黃連素顯示抗H.pylori作用，有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 用藥療程因我國(guó)各地區(qū)H.pylori耐藥率可能存在明顯差異，目前我國(guó)指南推薦，若上述首選的7種鉍劑四聯(lián)根除方案10 d療程根除率能接近或達(dá)到90%，則可選擇10 d療程[2]，否則一般選擇14 d療程。

3.3 抑酸劑的使用抑酸劑使用不足會(huì)導(dǎo)致H.pylori根除失敗。有多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)高劑量PPI對(duì)成功根除的重要性。Arévalo Galvis等[19]將133例H.pylori感染患者隨機(jī)分為兩組，一組給予奧美拉唑20 mg，2次/d的三聯(lián)根除治療，另一組根據(jù)患者CYP2C19基因型給予不同劑量的奧美拉唑，即UM、EM給予40 mg，2次/d，口服，IM給予20 mg，3次/d，口服，PM給予20 mg,2次/d，口服。意向性治療分析結(jié)果顯示，兩組患者根除率分別為84%(95%CI:0.73～0.91)與92.2%(95%CI:0.82～0.97)(P=0.14)。符合方案數(shù)據(jù)分析，兩組患者根除率分別為92.1% (95%CI: 0.82～0.97)和100%(95%CI：0.92～0.01)(P=0.027)，結(jié)果提出即便是抗生素敏感患者，也要給予高劑量奧美拉唑來(lái)根除H.pylori[19]。抑酸劑影響H.pylori根除率的主要原因如下：胃內(nèi)高pH值既可以降低H.pylori菌株負(fù)荷，也可以降低抗生素最低抑菌濃度，進(jìn)而提高抗生素的抗菌效果[25]。PPI抑酸能力受藥物作用強(qiáng)度、宿主CYP2C19基因多態(tài)性等因素影響，故選擇埃索美拉唑、雷貝拉唑等作用穩(wěn)定、受代謝酶基因多態(tài)性影響較小的PPI有助于提高H.pylori根除率。

3.4 益生菌的應(yīng)用H.pylori感染處理Maastricht-Ⅴ共識(shí)研討會(huì)提出某些益生菌可以提高H.pylori根除率。然而益生菌輔助治療的具體效益、劑量、療程、地域差異、抽煙、飲酒等生活習(xí)慣的影響等尚未證實(shí)[26]。2015年多倫多共識(shí)提出尚未有足夠的證據(jù)表明益生菌輔助治療可以提高H.pylori根除率，不應(yīng)將提高根除率作為益生菌輔助治療的目的[27]。益生菌在H.pylori根除治療中的作用尚未達(dá)成一致。

3.5H.pylori疫苗作為感染性疾病, 理論上H.pylori胃炎可以用疫苗有效地預(yù)防及治療[27]。然而，有效的H.pylori疫苗研制最近幾年才見(jiàn)希望。至今研究的主要有重組疫苗和融合亞單位疫苗。有研究[28]報(bào)道，重組疫苗可降低H.pylori感染率，然而在H.pylori相關(guān)疾病方面的保護(hù)性作用需要長(zhǎng)期開(kāi)展研究進(jìn)一步探索。

4 其他因素

多項(xiàng)研究證明，吸煙是H.pylori根除失敗的危險(xiǎn)因素。吸煙會(huì)減少胃黏膜血流及胃黏液分泌，影響胃黏膜對(duì)抗生素的吸收，同時(shí)也會(huì)刺激胃酸分泌，進(jìn)而降低根除率[29]。喝酒也會(huì)通過(guò)影響胃排空及胃酸、胃黏液分泌進(jìn)一步影響H.pylori根除率，有研究提示，少量的飲酒可能會(huì)有助于提高H.pylori根除率[30]，也有研究報(bào)道，飲酒會(huì)降低H.pylori根除率[31]。性別也被認(rèn)為會(huì)影響H.pylori根除率，有研究報(bào)道，女性易發(fā)生根除失敗[29]，也有研究提示，男性更易發(fā)生根除失敗[31]。女性BMI值可能與根除率的高低有關(guān)，即女性BMI值越高，其H.pylori根除率越低?；颊呤芙逃潭瓤赡芘c根除率呈反比關(guān)系，可能是因?yàn)槭芙逃潭仍礁撸矫β?，服藥遺漏次數(shù)越多[31]。也有研究報(bào)道，城市患者根除率低于農(nóng)村患者，原因可能是城市患者大量使用抗生素，引起耐藥率升高[32]。

5 展望

H.pylori根除率與菌株特性、PPI代謝差異、宿主因素、治療方案及療程等多種因素相關(guān)。含有鉍劑的四聯(lián)療法為首選根除方案，我們應(yīng)該在本地區(qū)開(kāi)展研究進(jìn)行本地區(qū)H.pylori菌株抗生素耐藥性分析，再結(jié)合患者抗生素使用史，合理選擇抗生素組合。根除治療前可以完善H.pylori抗體或基因分型，低毒力菌株CagA陰性或VacA S2基因型的菌株需要有效的酸抑制。若條件允許，可進(jìn)行宿主CYP基因型分析，UM型或EM型菌株需要有效的酸抑制，再結(jié)合藥物費(fèi)用、可獲得性、不良反應(yīng)等因素制定個(gè)體化根除方案，經(jīng)濟(jì)條件允許的患者可考慮加用益生菌改善根除治療相關(guān)不良反應(yīng)。此外，需要加強(qiáng)宣傳教育，充分向患者交代根除H.pylori的必要性及相關(guān)不良反應(yīng)、應(yīng)對(duì)措施等，進(jìn)而提高患者依從性，提高根除率?？蛇M(jìn)一步開(kāi)展H.pylori疫苗研制方面的研究，探索出有效的預(yù)防及治療H.pylori感染的方法。