新型冠狀病毒肺炎患者肝功能損傷的發(fā)生機(jī)制

汪姝惠，田德安，晏 維

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430030

2019年12月，在我國(guó)湖北省武漢市出現(xiàn)了不明原因肺炎患者，隨后疫情迅速蔓延，并對(duì)全球公共衛(wèi)生造成了威脅[1]。對(duì)患者氣管上皮細(xì)胞分離的樣本進(jìn)行測(cè)序分析，確定病原體為一種新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)[2]。SARS-CoV-2是一種有包膜的正鏈RNA病毒，屬于β冠狀病毒屬，廣泛存在于人類、其他哺乳動(dòng)物及鳥類，并可影響呼吸、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)功能。與大多數(shù)流感病毒性肺炎相似，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者以呼吸道癥狀為主，包括發(fā)熱、咳嗽、咽痛、肌肉痛、疲勞等[3-4]。但隨著診療過(guò)程的推進(jìn)和病例資料的積累，我們發(fā)現(xiàn)部分患者可出現(xiàn)不同程度的肝功能損傷。

近日，根據(jù)Chen等[5]發(fā)表的99例金銀潭醫(yī)院患者資料顯示，有43例出現(xiàn)了不同程度的肝功能損傷，其中1例表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損傷(ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L)。疫情發(fā)生以來(lái)，本研究小組收集了333例病例資料，其中132例出現(xiàn)肝功能異常，肝損傷發(fā)生率達(dá)39.6%[6]?；颊咧饕憩F(xiàn)為ALT、AST輕度升高,低白蛋白血癥，個(gè)別病例轉(zhuǎn)氨酶甚至達(dá)到1 000 U/L及以上(ALT 1 508 U/L，AST 756 U/L)，僅少數(shù)患者有膽紅素輕度升高，未出現(xiàn)膽紅素顯著異常的病例。其中白蛋白水平可隨疾病進(jìn)展發(fā)生下降，且重癥病房患者下降程度較普通病房患者更明顯，提示COVID-19患者肝臟合成功能受損，白蛋白水平或可作為疾病預(yù)后的判斷指標(biāo)之一。

有文獻(xiàn)報(bào)道，在SARS病毒以及中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)感染患者中也同樣出現(xiàn)了肝功能損傷現(xiàn)象，并以ALT、AST升高為主要表現(xiàn)[7-8]。與SARS病毒和MERS-CoV相同的是，SARS-CoV-2屬于非嗜肝病毒，其對(duì)肝臟的損傷機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

1 膽管細(xì)胞特異性表達(dá)人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)

目前已有研究證實(shí)，SARS-CoV-2與SARS病毒均通過(guò)ACE2作用于靶細(xì)胞[9]。冠狀病毒的刺突蛋白可與ACE2結(jié)合，從而損傷靶細(xì)胞。為探究COVID-19患者肝損傷是否也與ACE2相關(guān)，Chai等[10]針對(duì)正常肝組織不同類型細(xì)胞利用單細(xì)胞RNA-seq技術(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在膽管上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)ACE2，但在肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平明顯低于膽管細(xì)胞。值得注意的是，膽管上皮細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平與肺泡Ⅱ型細(xì)胞相似，而后者正是SARS和SARS-CoV-2在肺內(nèi)的主要靶細(xì)胞類型，這提示SARS-CoV-2或通過(guò)入侵膽管上皮細(xì)胞造成肝臟損傷。

但目前的臨床資料表明，患者膽紅素水平及其他膽管損傷標(biāo)志物未見(jiàn)明顯升高。而大多數(shù)患者以ALT、AST升高為主要表現(xiàn)，并有明顯的白蛋白降低。因此,針對(duì)膽管上皮細(xì)胞所表達(dá)ACE2與SARS-CoV-2相互作用的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2 炎癥因子風(fēng)暴

為探究SARS-CoV-2感染后患者的全身炎癥水平，Huang等[4]對(duì)患者血漿進(jìn)行了細(xì)胞因子測(cè)定，結(jié)果表明，大量促炎癥細(xì)胞因子水平較正常個(gè)體明顯升高，如IL-1β、IL-7、IL-10、IFN-γ、GCSF、GMCSF等，或可形成 “炎癥因子風(fēng)暴”。臨床資料顯示，嚴(yán)重的肝損傷多出現(xiàn)在重癥患者，提示，患者的肝功能損傷可能繼發(fā)于全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。SIRS可在短時(shí)間內(nèi)釋放大量的炎癥因子，打破機(jī)體促炎-抗炎的平衡，從而造成器官功能障礙。感染因素作用于機(jī)體后，刺激炎癥細(xì)胞活化，導(dǎo)致產(chǎn)生大量各種炎癥介質(zhì)，并引起難以控制的“全身性瀑布式炎癥反應(yīng)”。浸潤(rùn)在組織中的過(guò)度活化炎癥細(xì)胞釋放氧自由基、溶酶體酶和炎癥介質(zhì)，均可引起組織細(xì)胞的損傷。

有文獻(xiàn)報(bào)道，多種非嗜肝性病毒，如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒等，均可引起肝損傷，且器官損傷大多與失控的免疫反應(yīng)相關(guān)[11]。且上述非嗜肝性病毒引起的病理研究表明，存在大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[12-13]。研究表明，免疫損傷和炎癥反應(yīng)對(duì)于肝衰竭的發(fā)生至關(guān)重要[14]，而細(xì)胞因子則在其中起著關(guān)聯(lián)作用。大量炎癥因子將與免疫細(xì)胞相互作用，增加血管通透性，引起血管內(nèi)滲出增加，甚至發(fā)生感染性休克。根據(jù)肝衰竭的二次損傷學(xué)說(shuō)，過(guò)度產(chǎn)生的細(xì)胞因子也將產(chǎn)生放大效應(yīng)，并進(jìn)一步損傷肝臟。

3 藥物性肝損傷

SARS-CoV-2感染肺炎時(shí)肝功能異常不可忽視的一個(gè)因素是治療藥物引起的藥物性肝損傷。根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，早期針對(duì)感染患者的治療主要包括對(duì)癥支持治療、廣譜抗病毒治療、抗生素治療、中藥治療等[15-17]。研究表明，近期有解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗流感病毒藥、傳統(tǒng)中藥等藥物的服用史，有可能發(fā)生肝損傷[18-19]。

藥物性肝損傷可以引起肝細(xì)胞發(fā)生不同程度的凋亡或壞死，從而引起轉(zhuǎn)氨酶升高等肝功能異常表現(xiàn)[20]。因此，當(dāng)COVID-19患者入院前肝功能正常，而在治療過(guò)程中逐漸出現(xiàn)異常者，應(yīng)考慮藥物性肝損傷。

4 應(yīng)激性肝損傷

疾病發(fā)生以來(lái)，病毒感染引起的炎癥反應(yīng)，累及呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生的呼吸窘迫和低氧狀態(tài)以及患者心理對(duì)于病情的恐懼均造成了明顯的應(yīng)激反應(yīng)。機(jī)體在長(zhǎng)期應(yīng)激反應(yīng)下可能出現(xiàn)全身適應(yīng)綜合征(GAS)或應(yīng)激綜合征，并引起各個(gè)器官功能及代謝水平發(fā)生改變。重癥感染患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的全身應(yīng)激反應(yīng)，并引起代謝及免疫系統(tǒng)紊亂，從而造成繼發(fā)性肝功能損傷。

目前關(guān)于SARS-CoV-2感染造成肝損傷的機(jī)制尚不完全清楚，綜合已有資料，COVID-19患者的肝功能損傷除其作為非嗜肝性病毒累及肝臟外，可能并不是由單一因素引起。 感染引起的全身炎癥反應(yīng)引起多器官功能障礙、藥物性肝損傷、感染，及呼吸窘迫所引起的應(yīng)激反應(yīng)等非病毒直接損傷因素均可造成肝功能異常。由于受目前檢測(cè)技術(shù)的限制，針對(duì)病毒直接造成的肝細(xì)胞損傷機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究[10]，SARS-CoV-2病毒或可通過(guò)其他靶點(diǎn)直接造成肝細(xì)胞損傷，這一推測(cè)需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

COVID-19中的肝功能損傷可能以繼發(fā)性因素為主，因此在診療過(guò)程中仍以針對(duì)病毒感染所致肺炎的治療為主，并密切觀察肝功能變化。但在臨床實(shí)踐過(guò)程中，應(yīng)警惕既往已有慢性肝病史的患者出現(xiàn)病情惡化。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)肝功能損傷的患者要慎重選擇或停用肝毒性明顯的藥物，按需適量給予護(hù)肝藥物治療。護(hù)肝藥物本身可以造成肝損傷，因此要慎重聯(lián)合使用護(hù)肝藥物。

肝臟作為機(jī)體最大的器官之一，也是重要的功能器官，承擔(dān)著合成代謝、解毒、免疫等眾多重要生理活動(dòng)。重癥患者多可出現(xiàn)肝功能損傷，甚至肝衰竭，且常常預(yù)后不良，同時(shí)感染患者的既往肝臟病史也會(huì)影響病情發(fā)展，因此針對(duì)肝臟損傷的機(jī)制研究以及防治均至關(guān)重要。