多模態(tài)超聲診斷技術對甲狀腺微小乳頭狀癌診斷的研究進展

張雪鶴 綜述 夏 宇 審校

甲狀腺癌是最常見的內分泌腫瘤，近年來發(fā)病率逐漸升高。分化型甲狀腺癌有兩種亞型：乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和濾泡性甲狀腺癌(FTC)[1]。其中乳頭狀癌是甲狀腺癌最常見的病理類型，約占全部甲狀腺癌的90%[2]。雖然大多數(shù)癌是惰性的，且預后較為樂觀[3]，但作為惡性腫瘤，仍部分具有侵襲性[4]，因此原發(fā)病灶的正確診斷仍然十分重要。世界衛(wèi)生組織將病變直徑≤10 mm的甲狀腺癌定義為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。PTMC由于查體缺乏特異性，且常合并其它甲狀腺疾病，如橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺功能減退、結節(jié)性甲狀腺腫等，很難早期診斷。美國放射學會[5](American College of Radiology，ACR)發(fā)表的甲狀腺影像報告系統(tǒng)和影像偶發(fā)甲狀腺結節(jié)管理系列白皮書認為：微小癌結節(jié)穿刺應相對保守，不推薦對大部分小于1 cm的結節(jié)進行穿刺活檢。因此，正確診斷PTMC對臨床診療具有指導意義。高頻超聲檢查因其良好的診斷準確性，且費用低、安全可靠，被認為是目前診斷甲狀腺微小乳頭狀癌的首選影像學方法[6]。近年來隨著多模態(tài)超聲檢查技術的發(fā)展，特別是超聲造影、彈性成像等新技術不斷應用于臨床，使得甲狀腺微小癌的診斷正確率進一步提高。筆者將對常規(guī)超聲及超聲新技術對甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床應用價值進行綜述。

1 常規(guī)超聲

1.1 內部回聲 專家共識(2018版)將低回聲定義為病灶回聲低于周邊甲狀腺實質回聲；極低回聲定義為病灶回聲低于頸前帶狀肌群回聲[7]。甲狀腺癌病灶內部回聲多為低回聲或極低回聲，其病理表現(xiàn)為癌細胞大而重疊，分化程度低，內部間質成分少，超聲波易穿透病灶，故呈低或極低回聲。ACR將極低回聲評分為3分，而低回聲評分為2分[5]。部分研究表明，極低回聲對PTMC有重要診斷價值[8]，而低回聲不能很好鑒別微小結節(jié)的良惡性[9]。研究結果認為表現(xiàn)為等或強回聲的微小實性結節(jié)或囊實性結節(jié)不應考慮PTMC的可能，這是因為這類微小結節(jié)內的強回聲不一定是微鈣化，相當一部分是纖維化或濃縮膠質[10]。

1.2 形態(tài)、邊界及縱橫比 惡性腫瘤有向周邊組織浸潤和突破生長特性，因此甲狀腺癌可出現(xiàn)邊界不清、形態(tài)不規(guī)則、縱橫比大于1的圖像特征[3]。ATA《2015版指南》明確了邊界不清及形態(tài)不規(guī)則的定義：邊界不清表現(xiàn)為結節(jié)與腺體實質之間的界面難以確定；而形態(tài)不規(guī)則表現(xiàn)為結節(jié)與腺體實質分界清晰，而結節(jié)邊緣表現(xiàn)為不規(guī)則的小分葉、浸潤或毛刺[11]?？v橫比大于1定義為結節(jié)的前后徑與水平徑的比值>1[7]。研究表明縱橫比> 1 是PTMC聲像圖的重要特征[12]。有學者對206個微小癌結節(jié)的縱橫比進行回顧性分析，約165個結節(jié)表現(xiàn)為縱橫比≥1，占全部微小癌的80.1%(P<0.01)[13]。姜雪等[14]研究表明，≤ 5 mm的PTMC出現(xiàn)縱橫比≥1的概率高，表明小病灶的生長方式更傾向于縱向生長。

1.3 微鈣化 鈣化通常分為：(1)微鈣化，又稱砂粒樣鈣化，直徑≤2 mm，伴或不伴聲影；(2)粗大鈣化，直徑>2 mm，后伴聲影；(3)蛋殼樣鈣化，鈣化位于結節(jié)周邊并伴聲影。惡性結節(jié)鈣化灶的病理基礎為：癌組織生長速度過快，細胞供應不足，導致組織變性、壞死而產生鈣鹽沉積；而良性結節(jié)中的粗大鈣化和周邊環(huán)狀鈣化可能與血腫吸收或營養(yǎng)不良有關[15]。研究表明，甲狀腺結節(jié)中微鈣化組甲狀腺癌陽性率38.2%～66.7%[12，16]。馮欣宇等[17]認為，甲狀腺癌中有微鈣化特征的比例為70.21%，高于無鈣化組或粗大鈣化組(P<0.05)，不同研究差異較大，但均證明伴有微鈣化的甲狀腺結節(jié)甲狀腺癌發(fā)生率更高。值得注意的是，超聲圖像上微鈣化應與結晶體鑒別，主要鑒別點為：后者分布在結節(jié)邊緣或囊性成分壁上，常伴彗星尾征，病理基礎為濃縮膠質或纖維化，此特征高度提示良性病變。

1.4 與被膜關系及頸部淋巴結轉移 病灶與被膜的關系也被認為是超聲研究PTMC侵襲性生長的主要判斷指標之一。被膜侵犯在超聲圖像上通常表現(xiàn)為病灶臨近甲狀腺被膜，病灶處被膜局限性隆起、連續(xù)性中斷。目前國內外缺乏明確的侵襲性PTMC的劃分標準，研究認為當患者出現(xiàn)多發(fā)病灶且結節(jié)與被膜接觸時淋巴結轉移率顯著高于無被膜接觸患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[18]。因此當結節(jié)緊鄰甲狀腺被膜時應重點觀察這一特征，有助于PTMC侵襲性的鑒別。

甲狀腺乳頭狀癌容易發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移[19]，術前正確評估淋巴結轉移區(qū)域對手術方式的選擇及減少復發(fā)具有重要意義。研究表明甲狀腺癌淋巴結轉移常見累及區(qū)域為Ⅵ區(qū)淋巴結，而同側Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結受累的概率接近Ⅵ區(qū)，而Ⅱ、V、Ⅶ區(qū)淋巴結轉移較少[20]。有學者研究54 例PTMC患者中有33例發(fā)生Ⅵ區(qū)淋巴結轉移，約占61.1%，發(fā)生在頸側區(qū)淋巴結轉移的，約占38.9%，其中跳躍性轉移的約占3%[19]。PTMC淋巴結轉移的超聲表現(xiàn)通常為：短徑增大、淋巴門結構消失、內部回聲不均(出現(xiàn)高回聲團)、微鈣化及囊性變等[8]。有研究報道，常規(guī)超聲對淋巴結轉移的診斷準確度84.8%，敏感性83.0%，特異性87.2%，陽性預測值89.8%，陰性預測值79.1%，表明常規(guī)超聲能客觀評估淋巴結性質及分布范圍，為甲狀腺癌臨床手術方式的選擇提供參考[20]。

1.5 彩色多普勒 甲狀腺結節(jié)根據不同血供特點分為4型：Ⅰ型，結節(jié)內部及周邊未探及明顯血流信號；Ⅱ型，結節(jié)內部少或無血流信號，周邊可探及血流信號；Ⅲ型，以內部血流為主而周邊少或無；Ⅳ型，內部、周邊均可探及較豐富的血流信號。研究顯示，應用彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢測時, 惡性組血流特征為Ⅲ型者占73.5%，而良性組血流特征均為Ⅰ或Ⅱ型,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；頻譜及阻力指數(shù)亦有顯著差異，良性組結節(jié)內血流平均阻力指數(shù)為0.60,惡性組為0.73(P<0.05)[21]。也有學者認為甲狀腺微小癌病灶處于早期，具有隱匿性，體積又小，有時可表現(xiàn)為少血供或為“乏血供”的結節(jié)，因此彩色多普勒血流成像的特點不顯著，對鑒別診斷的價值并不高[22]。專家共識指出：不同超聲儀器對血流敏感性差異較大，觀察者之間一致性較差，使得彩色血流信號的顯示具有較大的主觀性，因此多普勒超聲不能單獨作為甲狀腺良、惡性結節(jié)的鑒別診斷指標[7]。

綜上所述，任何一種超聲征象均不能單獨評價PTMC結節(jié)特征，應多種征象聯(lián)合應用增加PTMC的診斷準確性。

2 超聲造影

超聲造影是通過對外周靜脈注射造影劑來顯示微小新生血管和組織的血流灌注情況，增加圖像的對比分辨力。超聲造影可反映甲狀腺微小乳頭狀癌的新生血管情況。最新研究表明甲狀腺微小乳頭狀癌的新生血管成分較少，常表現(xiàn)為低增強、不均勻增強或向心性增強模式，且晚于甲狀腺實質[23]。國內學者徐文煥等[24]對161個甲狀腺微小癌結節(jié)進行研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影對PTMC的診斷靈敏度、特異度及準確度分別為89.9%、91.9%、90.9%，聯(lián)合應用常規(guī)超聲后靈敏度、特異度及準確率分別為94.4%、93.0%、93.7%，表明超聲造影可作為PTMC診斷的補充手段，二者聯(lián)合應用可提高PTMC的診斷準確率。也有學者認為甲狀腺結節(jié)的超聲造影表現(xiàn)是復雜多樣的，其診斷價值有限[25]。超聲造影技術對PTMC診斷的另一優(yōu)勢在于可應用軟件對超聲造影圖像進行定量分析，獲得時間-強度曲線(TIC)及相關參數(shù)，直觀、定量的獲得病灶處造影劑增強強度及時間，一定程度上避免了檢查者的主觀影響。近些年，有學者將超聲造影參數(shù)與病變血管新生、細胞增殖的相關性進行研究，結果表明甲狀腺癌組病灶的MTT(平均渡越時間)、TTP(達峰時間)等參數(shù)與Survivin、FOXA1、CyclinD1的表達水平呈負相關，與CCNG2、PDCD4的表達水平呈正相關[26]。這就表明甲狀腺癌組織中新生血管的增多會導致增殖基因表達改變，從而促進細胞增殖。此外，蒙秋鳳[27]對超聲造影參數(shù)與病灶內細胞增殖、侵襲、自噬基因表達的相關性進行研究，結果顯示超聲造影參數(shù)水平可反映甲狀腺癌病灶的增殖活性。但對于微小癌超聲造影參數(shù)與病變組織的分子學相關性的研究較少，也是未來研究方向之一。綜上所述超聲造影是診斷甲狀腺微小癌的可靠手段,可用于輔助診斷。

3 彈性成像

彈性是與細胞組織解剖學、功能和病理狀態(tài)有關的基本細胞特性，有助于初步判斷病灶的良惡性。正常甲狀腺組織發(fā)生癌變后，組織空間結構改變、細胞總量增加，組織硬度和彈性發(fā)生變化，使癌結節(jié)與健康甲狀腺組織的彈性產生差異[28]?；谶@個特點，彈性成像技術在甲狀腺良、惡性疾病的鑒別診斷中得到了廣泛應用。臨床常用的超聲彈性成像技術包括實時組織彈性成像(real-time tissue elastography，RTE)和剪切波彈性成像技術(shear wave elastography，SWE)。有學者研究認為：RTE診斷甲狀腺微小乳頭狀癌的敏感性、特異性、準確率可達96.7%、90.6%和92.5%[29，30]。萬霞[31]對127個甲狀腺微小結節(jié)的分析表明：RTE對診斷PTMC有較高的敏感度和特異度，有助于甲狀腺良惡性病變的診斷和鑒別診斷，但單獨應用RTE仍具有一定的局限性。SWE是一項新興技術，其原理是在應變彈性成像基礎上，得到彈性模量的絕對數(shù)值(EI)，應用超快速成像技術來跟蹤捕獲病變組織的形變，以剪切波實時速度信息反映組織的硬度。SWE是一種定量測量技術。有學者對67個甲狀腺微小結節(jié)應用剪切波成像技術進行檢測，結果顯示以楊氏模量最大值為40 kPa作為閾值時，能獲得較好的診斷效能[32]。文獻[33]認為，平均剪切波速度大于3.1 m/s作為閾值是甲狀腺微小乳頭狀癌的獨立危險指標。

甲狀腺微小乳頭狀癌結節(jié)與良性微小結節(jié)的彈性楊氏模量值存在一定的交叉重疊現(xiàn)象，這可能和病變的病理學基礎有關[34]，也可能與結節(jié)部位，臨近上、下極，或靠近頸部大動脈等有關。微小癌病灶體積較小，測量時受周圍軟組織疊加影響或病變早期組織纖維化程度輕等也是其影響楊氏模量的因素。即便如此，彈性成像技術為甲狀腺微小癌的影像診斷提供了一個新穎、客觀、方便、有效的診斷方法，為臨床診斷提供新途徑。

常規(guī)超聲檢查作為甲狀腺微小乳頭狀癌的首選診斷方法，依然有著不可替代的作用。超聲造影、超聲彈性成像等新技術作為新的鑒別診斷技術，為甲狀腺微小乳頭狀癌的診斷提供了新思路和客觀、有效的診斷方法。研究證明多種超聲技術的聯(lián)合應用能提高超聲醫(yī)師對甲狀腺微小癌的檢出率及診斷準確率[35，36]。雖然這些新的超聲診斷技術都具有一定的局限性，還需要大規(guī)模、多中心研究的循證依據，但同時也為未來超聲界同仁提供了研究方向。