直腸癌環(huán)切緣陽性的危險(xiǎn)因素分析

朱聰聰，鄭洪途，徐 燁

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032）

直腸癌病理環(huán)切緣 （circumferential resection margin,CRM）陽性定義為腫瘤浸潤與直腸切除邊緣之間≤1 mm。直腸癌根治術(shù)CRM陽性與臨床不良預(yù)后顯著相關(guān)。CRM陽性病人具有較差的總生存和無病生存時(shí)間[1-2]。

直腸癌CRM陽性率為3.7%～18.9%[3-9]。外科技術(shù)的進(jìn)步、精準(zhǔn)的術(shù)前分期以及新輔助放、化療降低直腸癌CRM的陽性率[8]。1982年，Heald等[10]提出的全直腸系膜切除術(shù) （total mesorectal excision,TME）已成為直腸癌手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。MRI檢查可精準(zhǔn)評估直腸癌病人術(shù)前分期[11]。術(shù)前評估為局部進(jìn)展期的直腸癌病人推薦新輔助放、化療。文獻(xiàn)報(bào)道，病理T分期高、低分化、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不完整的TME以及脈管侵犯是直腸癌CRM陽性的高危因素[9,12-13]。

本研究通過分析直腸癌根治術(shù)CRM陽性與陰性病人臨床病理特征的差異，探索CRM陽性的高危因素。

材料與方法

一、病例選擇

本研究為單中心回顧性研究。篩選2006年1月到2018年4月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院診斷為直腸癌并接受手術(shù)治療的病人共計(jì)9 819例。其中146例病人術(shù)后病理檢查結(jié)果為CRM陽性。排除手術(shù)時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部R2切除的病人75例，余CRM陽性的病人71例，為陽性組。按手術(shù)時(shí)間（年）2∶1比例隨機(jī)數(shù)法匹配陰性組，即直腸癌根治性TME術(shù)后CRM陰性的病人142例，為陰性組。本研究得到復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、術(shù)前新輔助治療

局部進(jìn)展期直腸癌病人術(shù)前接受新輔助放、化療，50 Gy/25次，5周完成，同時(shí)卡培他濱增敏治療。新輔助放、化療后7～8周接受TME。排除存在嚴(yán)重出血及急性梗阻風(fēng)險(xiǎn)的病人直接手術(shù)治療。

三、病理檢查結(jié)果

標(biāo)本于我院病理科行標(biāo)準(zhǔn)化處理，具體參照文獻(xiàn)[14]。由2位病理科醫(yī)師共同完成報(bào)告。CRM陽性定義為腫瘤組織包括轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)及癌結(jié)節(jié)，與CRM的最小距離≤1 mm。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。多因素分析采用二元Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究結(jié)果表明，直腸癌CRM陽性率為1.5%（146/9 819）。 男133例，女 80例。 92例（43.2%）腫瘤位于低位直腸。166例（77.9%）行開腹手術(shù)，47例（22.1%）行腹腔鏡手術(shù)。78例（36.6%）行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)，135例（63.4%）行保留括約肌手術(shù)。術(shù)后TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為50例（23.5%）、65例（30.5%）、98（46.0%）例。 截至 2019年 5月，44例（20.7%）死亡，21例 （9.9%）局部復(fù)發(fā)，57例（26.8%）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

單因素分析比較CRM陽性組與陰性組臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、腫瘤最大徑、手術(shù)徑路差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 腫瘤距肛緣距離（P＜0.001）、手術(shù)方式（P＜0.001）、腫瘤分化程度 （P＜0.001）、脈管侵犯 （P=0.001）、神經(jīng)侵犯（P＜0.001）、T 分期（P＜0.001）、N 分期（P=0.001）、TNM 分期（P＜0.001）和新輔助放、化療（P=0.049）兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CRM陽性組較陰性組局部復(fù)發(fā)率（P=0.001）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（P＜0.001）高，總生存率（P＜0.001）低（見表 1）。

對臨床病理特征差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的9項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明，低分化 （OR=4.415，95%CI:1.906～10.224，P=0.001）、 神經(jīng)侵犯（OR=3.344，95%CI:1.431～7.817，P=0.005） 和病理分期 T3～T4（OR=3.225，95%CI:1.026～10.142，P=0.045）3個(gè)變量是CRM陽性的高危因素（見表2）。

討 論

TNM分期是影響直腸癌預(yù)后的關(guān)鍵因素，分期越晚，預(yù)后越差。對于接受手術(shù)治療的直腸癌病人，CRM狀態(tài)是除TNM分期外影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。既往研究表明，CRM陽性是直腸癌手術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，5年生存率明顯下降，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[1-2,14]。本研究證實(shí)，直腸癌CRM陽性病人與陰性比較，生存率低（63.4%比87.3%），局部復(fù)發(fā)（19.7%比4.9%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（49.3%比15.5%）高。

MRI檢查在直腸癌診斷中常規(guī)應(yīng)用，對術(shù)前CRM狀態(tài)的預(yù)測評估也更精準(zhǔn)[15-18]。隨著結(jié)腸直腸癌多學(xué)科討論治療模式的推廣以及TME和新輔助放、化療的進(jìn)一步規(guī)范化，直腸癌CRM陽性率明顯下降[8]。

本研究通過單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，直腸癌切除CRM陽性的高危因素是低分化、神經(jīng)侵犯和病理T分期T3～T4。分化程度是腫瘤惡性程度的體現(xiàn)。低分化、未分化癌的惡性程度較高，侵襲性強(qiáng)，腫瘤更多出現(xiàn)浸潤性生長，出現(xiàn)CRM陽性的風(fēng)險(xiǎn)增高。脈管癌栓和神經(jīng)侵犯同樣是腫瘤侵襲性的表現(xiàn)。研究表明，脈管癌栓是CRM陽性的高危因素[8]。本研究多因素分析未得出此結(jié)論，可能與樣本量偏少有關(guān)。病理T分期代表腸癌在腸壁組織中的浸潤深度。van Leersum等[7]研究表明，進(jìn)展期腫瘤（T3～T4）出現(xiàn)CRM陽性的風(fēng)險(xiǎn)增高。本研究也證實(shí)了這一結(jié)果。

表1 CRM陽性與陰性病人臨床病理特征比較（%）

表2 CRM陽性高危因素多因素分析

Rickles等[8]和 den Dulk等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)有較高的CRM陽性率。本研究多因素分析未得出相同的結(jié)論。這可能與解剖層面理解逐漸加深以及外科技術(shù)進(jìn)步有關(guān)。

腹腔鏡手術(shù)在結(jié)腸直腸癌治療中的安全性和有效性已被認(rèn)可[20]。研究表明，腹腔鏡手術(shù)降低CRM陽性的風(fēng)險(xiǎn)，但這一結(jié)果可能受潛在的選擇偏倚和混雜因素的影響[19]。本研究表明，腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)的不同手術(shù)方式對CRM陽性影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.350）。這也佐證了腹腔鏡手術(shù)的安全性。

研究表明，直腸前壁的腫瘤易出現(xiàn)CRM陽性，是CRM陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因相應(yīng)臨床資料缺失，本研究未評估腫瘤位置對于CRM陽性的影響。

CRM陽性是直腸癌術(shù)后獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素[14,21-22]。本研究比較發(fā)現(xiàn)，CRM陽性病人較陰性病人易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，總生存率也顯著下降。術(shù)前MRI檢查評估、新輔助放化療以及標(biāo)準(zhǔn)的TME是降低直腸癌切除CRM陽性率的重要手段。規(guī)范直腸癌的診療過程將給病人帶來更多的臨床獲益。

CRM陽性病人預(yù)后較差。病理檢查結(jié)果低分化、神經(jīng)侵犯以及病理T分期T3～T4是直腸癌根治術(shù)后病理學(xué)檢查CRM陽性的高危因素。