CalliSpheres 載藥微球與碘化油栓塞治療肝轉(zhuǎn)移瘤的近期療效與安全性對(duì)比分析

樊 敏，徐 浩，祖茂衡，許 偉，王 勇，馬 雷，徐文海

目前，肝轉(zhuǎn)移瘤在適宜條件下的首選治療方法是外科切除，外科切除可使肝轉(zhuǎn)移瘤患者5年生存率達(dá)50%～60%，但這僅限于20%可行外科切除術(shù)的患者，大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移瘤患者在治療初已經(jīng)失去手術(shù)的機(jī)會(huì)［1］。TACE 是目前治療肝轉(zhuǎn)移瘤常用的姑息治療之一，其療效肯定［2］。以往研究顯示，載藥微球在原發(fā)性肝癌的治療上較傳統(tǒng)碘油具有更好的療效及安全性［3］。本研究旨在對(duì)比分析CalliSpheres載藥微球與碘化油栓塞治療肝轉(zhuǎn)移瘤的近期療效及安全性，為綜合治療不可切除肝轉(zhuǎn)移瘤提供依據(jù)和參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2016年1月至2018年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科收治的51 例肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。所有患者根據(jù)臨床、病理、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室資料診斷為肝轉(zhuǎn)移瘤，其中乏血供者47例，中等血供4 例，無(wú)明顯其他部位轉(zhuǎn)移，行TACE治療前原發(fā)腫瘤已行手術(shù)切除。其中原發(fā)腫瘤為結(jié)腸、直腸癌患者 19 例，膽道系統(tǒng)癌10 例，胃癌和胰腺癌各5 例，肺癌4 例，乳腺癌和食管癌各2 例，其他部位4 例。轉(zhuǎn)移瘤單發(fā)17 例，多發(fā)34 例。根據(jù)患者所使用栓塞材料不同分為碘化油組（29 例），微球組（22 例），兩組患者基本資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表 1）。所有患者在術(shù)前均充分溝通，并簽署相關(guān)知情同意書。

表1 碘化油組與微球組患者基本資料

1.2 方法

1.2.1 載藥微球準(zhǔn)備 將20 mL 注射器插入準(zhǔn)備好的 CalliSpheres 載藥微球（規(guī)格：100～300 μm）瓶中，平衡瓶?jī)?nèi)壓力，輕搖瓶身使微球分布均勻后，將微球混懸液吸到注射器中，豎立靜置1～2 min。同時(shí)配制鹽酸吡柔比星（THP）40 mg 與適量5%葡萄糖注射液于10 mL 于注射器中（化療藥物濃度原則上不低于20 mg/mL），待載藥微球完全沉降后，推出20 mL 注射器內(nèi)上清液，使用三通連接2 支注射器，將10 mL 注射器內(nèi)的化療藥物推至20 mL 注射器內(nèi)，當(dāng)THP 和微球混合后，將注射器蓋帽靜置，每5 min 搖勻 1 次，共計(jì)加載 30 min。當(dāng)THP 加載到微球中后，以1∶1 配比加入對(duì)比劑備用。

1.2.2 TACE 治療 在DSA 引導(dǎo)下，經(jīng)右股動(dòng)脈穿刺入路送4F RH 導(dǎo)管至主動(dòng)脈弓處成形，選擇性插管至腹腔干（必要時(shí)查探腸系膜上動(dòng)脈等），造影觀察腫瘤病灶供血情況，然后同軸送入3 F 微導(dǎo)管超選插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，再次造影明確上述診斷。碘化油組灌注5%葡萄糖注射液50 mL+奧沙利鉑100 mg、5%葡萄糖注射液50 mL+雷替曲塞2 mg，然后緩慢推注碘化油混合乳劑（超液化碘油10 mL+鹽酸吡柔比星40 mg）適量，造影證實(shí)腫瘤病灶供血?jiǎng)用}血流停止，腫瘤染色消失為栓塞終點(diǎn)。微球組則同樣灌注化療藥后透視下注入已載藥的CalliSpheres 微球混懸液適量（具體藥量視術(shù)中栓塞情況），栓塞終點(diǎn)同碘化油組。當(dāng)腫瘤為多發(fā)時(shí)，重復(fù)上述操作方法逐個(gè)栓塞。術(shù)中及術(shù)后視患者具體情況予以對(duì)癥支持治療。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)與隨訪 所有患者術(shù)后1 周復(fù)查肝功能、血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查及上腹部CT 平掃觀察術(shù)后病情，術(shù)后1 個(gè)月行彩超聲造影/腹部增強(qiáng)CT/MR等檢查，結(jié)合改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)（mRECIST）［4］標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)術(shù)后近期療效：觀察靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化情況，完全緩解（CR）指靶病灶未示明確強(qiáng)化；部分緩解（PR）指靶病灶強(qiáng)化直徑之和減少30%及以上；疾病進(jìn)展（PD）指靶病灶強(qiáng)化直徑之和增加大于20%或發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）指靶病灶強(qiáng)化的直徑之和減少未達(dá)PR 或增加未達(dá)到PD；有效計(jì)CR+PR，獲益計(jì)CR+PR+SD。記錄兩組患者術(shù)后1 周AST、ALT 及TBIL 值變化，并觀察兩組患者栓塞后綜合征（腹痛、發(fā)熱及惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)）發(fā)生情況。所有患者術(shù)后密切觀察病情變化，記錄并發(fā)癥發(fā)生情況并積極予以對(duì)癥處理。所有患者均隨訪6個(gè)月，每1 個(gè)月復(fù)查上述影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，根據(jù)有無(wú)活性灶判斷是否需再次治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0 軟件系統(tǒng)分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較使用 χ 檢驗(yàn)。以 α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，當(dāng) P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

第1 次治療至隨訪6 個(gè)月，所有患者共行126次 TACE 治療，其中碘化油組每例平均（2.7±0.1）次，微球組（2.1±0.1）次，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。第1 次治療時(shí)，碘化油組使用碘化油乳劑（6.3±0.7）mL，微球組使用微球混懸液（5.9±0.5） mL。術(shù)后 1 個(gè)月經(jīng)腹部增強(qiáng)影像學(xué)檢查隨訪復(fù)查，碘化油組CR 1例，PR 8 例，SD 10 例，PD 10 例，有效率為 31.0%，獲益率為 65.5%。微球組 CR 1 例（圖 1），PR 12 例，SD 7例，PD 2 例，有效率為59.1%，獲益率為90.9%，均高于碘化油組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

圖1 食管癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者TACE 治療圖像

表2 碘化油組與微球組患者近期療效對(duì)比 n（%）

微球組術(shù)后腹痛患者13 例（59.1%），發(fā)熱9 例（40.9%），惡心、嘔吐 6 例（27.3%），碘化油組術(shù)后腹痛患者 14 例（48.3%），發(fā)熱 9 例（31.0%），惡心、嘔吐 12 例（41.4%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)后1 周較術(shù)前肝功能變化比較（AST、ALT、TBIL 差值），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 3）。

表3 碘化油組與微球組治療前后肝功能變化對(duì)比

3 討論

對(duì)于不可手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移瘤患者，全身化療的不良反應(yīng)多、腫瘤局部化療藥物濃度相對(duì)低且部分患者對(duì)全身化療藥物不敏感，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量差，總體療效不理想。TACE 以微創(chuàng)的方式使化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈局部作用，根據(jù)首過效應(yīng)原則，經(jīng)肝動(dòng)脈給藥與全身給藥相比可提高10～30 倍藥物效價(jià)［5］，并且其局部作用，與全身化療相比毒副反應(yīng)少，提高了患者的生存質(zhì)量。

碘化油是目前TACE 最常用的栓塞材料，其不僅可作為栓塞劑阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}使腫瘤缺血、壞死，還可作為化療藥物的載體，直接殺滅腫瘤細(xì)胞。但是碘化油栓塞不完全，短時(shí)間內(nèi)碘油沉積良好，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，病灶周圍側(cè)支循環(huán)沖刷導(dǎo)致碘油流失，長(zhǎng)期栓塞效果差［6］。且碘化油栓塞的效果取決于碘油沉積情況，當(dāng)腫瘤血供豐富時(shí)，碘油沉積更好［7］。而肝轉(zhuǎn)移瘤多為乏血供腫瘤，富血供者僅占4%～7%［8］，當(dāng)使用碘化油栓塞乏血供腫瘤時(shí)，由于乏血供腫瘤新生血管少，直徑小，碘化油乳劑較難進(jìn)入腫瘤，而進(jìn)入腫瘤的碘化油沉積不良導(dǎo)致栓塞效果差，甚至部分碘化油可能反流至正常肝動(dòng)脈、鄰近的胃十二指腸動(dòng)脈等，提高了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［9］。同時(shí)，碘化油與化療藥物結(jié)合不牢固，短時(shí)間內(nèi)化療藥物即可與碘化油分離，進(jìn)入全身血液循環(huán)，導(dǎo)致全身不良反應(yīng)的發(fā)生［10］。CalliSpheres 微球是我國(guó)首個(gè)載藥微球產(chǎn)品，是以聚乙烯醇為主要結(jié)構(gòu)的帶負(fù)電荷的離子交換珠，可以載帶正電荷的化療藥物如阿霉素等。其具有多種直徑可供選擇（75～100 μm，100～300 μm、300～500 μm） 且具有可變彈性，易通過微導(dǎo)管及細(xì)小血管，可以達(dá)到腫瘤血管的遠(yuǎn)端永久性栓塞血管，降低側(cè)枝循環(huán)形成率，同時(shí)局部緩慢釋放化療藥物，延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間，降低全身毒性，從而達(dá)到更好的近期療效［11-12］。

本研究將51 例肝轉(zhuǎn)移瘤患者分為兩組，分別使用碘化油、CalliSpheres 微球（100～300 μm）作為栓塞材料行TACE 術(shù)，結(jié)果顯示微球組的近期有效率及獲益率，均高于碘化油組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。比較兩組栓塞后反應(yīng)，微球組的惡心、嘔吐發(fā)生率低于碘化油組，而腹痛、發(fā)熱的發(fā)生率雖然高于碘化油組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這種結(jié)果可能是由于CalliSpheres 微球栓塞比較徹底，腫瘤壞死物質(zhì)吸收所致，這與既往研究結(jié)果一致［13］。微球組患者治療前后肝功能 AST、ALT、TBIL 變化差值均低于碘化油組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）這說明雖然CalliSpheres 微球具有較強(qiáng)的栓塞效應(yīng)，但是仍具有良好的耐受性。研究表明，使用CalliSpheres 微球是預(yù)測(cè)更高總緩解率的獨(dú)立因素［11，14-15］。在研究使用負(fù)載阿霉素微球栓塞與碘化油栓塞TACE 的毒性分析中發(fā)現(xiàn)，微球TACE 術(shù)后較傳統(tǒng)碘化油TACE 術(shù)后的肝酶及乳酸脫氫酶顯著降低、全身不良反應(yīng)率降低［16-17］。隨訪6個(gè)月后，碘化油組平均行 TACE（2.7±0.1）次，大于微球組的（2.1±0.1）次，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示了載藥微球栓塞的穩(wěn)定性，其可提高緩解率并減少TACE 次數(shù)，降低肝損傷次數(shù)，有利于患者的預(yù)后，這與既往研究結(jié)果相似［18］。但本研究是小樣本、單中心、回顧性研究，缺乏隨機(jī)性，且只評(píng)價(jià)了近期療效，有待于今后行大樣本、多中心的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)CalliSpheres 載藥微球治療肝轉(zhuǎn)移瘤的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)CalliSpheres 載藥微球經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞治療肝轉(zhuǎn)移瘤是一種安全、 有效的治療方案，其較傳統(tǒng)碘化油栓塞可提高經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療乏血供肝轉(zhuǎn)移瘤的近期療效，為臨床治療不可切除肝轉(zhuǎn)移瘤甚至肝臟其它乏血供惡性腫瘤提供了參考。