連夏寧心方對(duì)心肌梗死大鼠左室重構(gòu)及JAK1/STAT3信號(hào)通路的影響

李賽賽，楊陽(yáng)，李家立，戴方圓，李芳赫，李平

連夏寧心方對(duì)心肌梗死大鼠左室重構(gòu)及JAK1/STAT3信號(hào)通路的影響

李賽賽1，楊陽(yáng)1，李家立2，戴方圓1，李芳赫1，李平1

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272029

觀察連夏寧心方對(duì)心肌梗死大鼠左室重構(gòu)及JAK1/STAT3信號(hào)通路的影響，探討其相關(guān)作用機(jī)制。采用結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支建立大鼠心肌梗死模型，將造模成功的18只SD大鼠隨機(jī)分為模型組、連夏寧心方組、塞來(lái)昔布組，另設(shè)假手術(shù)組，每組6只。連續(xù)給藥28 d，超聲心動(dòng)圖測(cè)量大鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能，Masson染色檢測(cè)心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF），HE染色觀察心肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，Western blot檢測(cè)JAK1、STAT3、核因子-κB（NF-κB）蛋白的表達(dá)。與假手術(shù)組比較，模型組大鼠左室射血分?jǐn)?shù)（EF）和縮短分?jǐn)?shù)（FS）顯著下降，左室舒張末期內(nèi)徑（LVIDd）和左室收縮末期內(nèi)徑（LVIDs）顯著增加，心肌纖維增生明顯，膠原過(guò)度沉積，心肌細(xì)胞排列紊亂，心肌間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，JAK1、STAT3、NF-κB蛋白表達(dá)顯著升高（＜0.01）；與模型組比較，連夏寧心方組EF和FS升高，LVIDd降低，CVF明顯下降，心肌細(xì)胞排列較為整齊，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯減輕，JAK1、STAT3、NF-κB蛋白表達(dá)顯著降低（＜0.05，＜0.01）。連夏寧心方可改善心肌梗死大鼠左室重構(gòu)，其機(jī)制可能與下調(diào)JAK1/STAT3信號(hào)通路的表達(dá)有關(guān)。

連夏寧心方；心肌梗死；左室重構(gòu)；JAK1/STAT3信號(hào)通路；大鼠

急性心肌梗死是心血管疾病極危重的表現(xiàn)類型，發(fā)病率和致死率逐年上升[1]。心肌梗死后左室重構(gòu)可引起心力衰竭、心臟破裂等嚴(yán)重后果，是造成患者死亡的主要原因。盡管早期血運(yùn)重建能明顯提高心肌梗死患者的生存率，但仍有大量患者發(fā)展為心衰[2]，因此，延緩或阻止左室重構(gòu)是預(yù)防心梗后心衰的重要環(huán)節(jié)。JAK1/STAT3信號(hào)通路是細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的重要途徑，廣泛參與心肌細(xì)胞增殖、免疫、炎癥等過(guò)程，JAK1/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)與心肌梗死后左室重構(gòu)關(guān)系密切[3-4]。連夏寧心方是北京中醫(yī)藥大學(xué)李平教授融合國(guó)醫(yī)大師路志正“調(diào)脾護(hù)心”學(xué)術(shù)思想和王永炎院士“毒損脈絡(luò)”理論并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而來(lái)，由黃連溫膽湯加減化裁，專為冠心病痰熱證而立。我們前期研究表明，連夏寧心方能明顯改善痰熱型冠心病患者的心絞痛癥狀，提高生存質(zhì)量，增加運(yùn)動(dòng)耐量[5]。本研究通過(guò)觀察連夏寧心方對(duì)心肌梗死大鼠左室重構(gòu)的作用，探討其與JAK1/STAT3信號(hào)通路的關(guān)系，闡明其潛在的作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物

SPF級(jí)健康雄性SD大鼠，體質(zhì)量（200±20）g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，動(dòng)物許可證號(hào)SCXK（京）2016-0006。飼養(yǎng)于室溫22～24 ℃、相對(duì)濕度45%～65%環(huán)境，光照周期12 h/12 h明暗交替，自由攝食飲水，普通飼料喂養(yǎng)。

1.2 藥物

連夏寧心方由黃連6 g、姜半夏6 g、陳皮10 g、竹茹12 g等9味藥組成，北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供。根據(jù)人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物臨床劑量的轉(zhuǎn)換系數(shù)，大鼠實(shí)驗(yàn)用連夏寧心方劑量為140 mg/100 g。塞來(lái)昔布膠囊，輝瑞制藥有限公司，批號(hào)CJ6722。

1.3 主要試劑與儀器

注射用青霉素鈉，華北制藥股份有限公司，批號(hào)F6032104；兔單克隆JAK1抗體，美國(guó)Cell Signal公司，批號(hào)6G4-3344；兔多克隆STAT3抗體，美國(guó)Proteintech公司，批號(hào)10253-2-AP；兔多克隆核因子（NF）-κB抗體，美國(guó)Proteintech公司，批號(hào)10745-1-AP。小動(dòng)物呼吸機(jī)（上海奧爾科特生物有限公司，型號(hào)ALC-V8S），Vevo770高分辨率小動(dòng)物超聲影像系統(tǒng)（Visual Sonics，Toronto，ONT Canada）。

1.4 造模

參照文獻(xiàn)[6]方法采用結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支制備心肌梗死大鼠模型。大鼠腹腔注射1%戊巴比妥鈉（45 mg/kg）麻醉，備皮后插入氣管插管，連接小動(dòng)物呼吸機(jī)，在第3～4肋骨之間，剪開(kāi)皮膚，撕開(kāi)肌肉，用開(kāi)胸器撐開(kāi)肋骨，分離心包膜，暴露心臟，提起左心耳，在左心耳下2 mm處用5/0手術(shù)線穿線并結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支，結(jié)扎點(diǎn)以下心肌搏動(dòng)減弱、心肌組織變蒼白、心電圖ST段弓背向上抬高并持續(xù)15 min以上作為評(píng)判心肌梗死造模成功的標(biāo)志[7]。假手術(shù)組平行手術(shù)操作，但只穿線不結(jié)扎。術(shù)后腹腔注射青霉素4萬(wàn)U，每日1次，連續(xù)3 d。

1.5 分組與給藥

術(shù)后24 h，將成模大鼠隨機(jī)分為模型組、連夏寧心方組、塞來(lái)昔布組，另設(shè)假手術(shù)組，每組6只。連夏寧心方組每日給予連夏寧心顆粒140 mg/100 g灌胃，塞來(lái)昔布組每日給予塞來(lái)昔布2.4 mg/100 g灌胃，假手術(shù)組和模型組給予生理鹽水灌胃，灌胃體積均為1 mL/100 g，每日1次，連續(xù)28 d。

1.6 指標(biāo)檢測(cè)

1.6.1 心臟超聲檢測(cè)

給藥28 d后，大鼠腹腔注射1%戊巴比妥鈉麻醉，運(yùn)用Vevo770高分辨率小動(dòng)物超聲影像系統(tǒng)對(duì)大鼠進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，選取左室短軸切面，由二維超聲引導(dǎo)M型曲線進(jìn)行參數(shù)測(cè)量。記錄大鼠左室射血分?jǐn)?shù)（EF）、左室縮短分?jǐn)?shù)（FS）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVIDd）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVIDs）。所有參數(shù)均在3個(gè)連續(xù)的心動(dòng)周期中進(jìn)行測(cè)量并取平均值。

1.6.2 心肌組織病理觀察

完成上述實(shí)驗(yàn)后，將大鼠麻醉處死，快速取出心臟，用生理鹽水沖洗，大鼠均于心肌梗死邊緣區(qū)獲取心肌組織，4%多聚甲醛溶液固定24 h，石蠟包埋，切片（厚度為4 μm）。①M(fèi)asson染色觀察膠原纖維及肌纖維形態(tài)和分布。使用Image-Pro Plus軟件對(duì)獲得的圖片進(jìn)行分析，心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF，%）＝心肌膠原纖維面積÷所測(cè)視野組織總面積×100%。②HE染色觀察心肌梗死后心肌細(xì)胞形態(tài)，鏡下顯示細(xì)胞核被染成紫藍(lán)色，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)被染成紅色。

1.6.3 Western blot檢測(cè)

取心肌梗死邊緣區(qū)心肌組織，加入RIPA裂解液，13 000 r/min離心10 min，取上清液，用BCA法測(cè)蛋白液濃度，各組蛋白液均上樣10 μL，經(jīng)SDS-PAGE分離至PVDF膜，用5%脫脂奶粉封閉2 h，加入稀釋的JAK1抗體（1∶1000）、STAT3抗體（1∶2000）和NF-κB抗體（1∶2000），4 ℃孵育過(guò)夜，用辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗室溫孵育1 h，ECL發(fā)光試劑盒顯影檢測(cè)蛋白條帶，運(yùn)用Fluorchem軟件對(duì)條帶進(jìn)行光密度分析，目的蛋白相對(duì)表達(dá)量以目的蛋白與內(nèi)參GAPDH比值表示。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 連夏寧心方對(duì)模型大鼠心臟超聲的影響

與假手術(shù)組比較，模型組大鼠EF和FS顯著下降（＜0.01），LVIDd和LVIDs顯著升高（＜0.01）；與模型組比較，連夏寧心方組大鼠EF和FS明顯升高（＜0.05，＜0.01），LVIDd明顯降低（＜0.05），LVIDs有降低的趨勢(shì)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 各組大鼠心臟超聲比較（±s）

注：與假手術(shù)組比較，**＜0.01；與模型組比較，#＜0.05，##＜0.01

2.2 Masson染色結(jié)果

心肌纖維呈紅色，膠原纖維呈藍(lán)色。假手術(shù)組心肌細(xì)胞排列整齊，組織致密，僅有少量膠原纖維；模型組心肌梗死邊緣區(qū)可見(jiàn)大量膠原纖維增生，呈條索狀，分割包繞心肌束，部分膠原纖維融合，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠CVF顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）；與模型組比較，連夏寧心方組和塞來(lái)昔布組大鼠心肌梗死邊緣區(qū)心肌間質(zhì)纖維化程度明顯減輕，CVF顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)圖1、圖2。

2.3 HE染色結(jié)果

假手術(shù)組大鼠心肌肌束形態(tài)完整，纖維結(jié)構(gòu)清楚，細(xì)胞質(zhì)染色均勻，細(xì)胞核邊界清晰；模型組心肌梗死邊緣區(qū)心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂，心肌纖維斷裂，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯；與模型組比較，連夏寧心方組和塞來(lái)昔布組大鼠心肌細(xì)胞排列較為規(guī)則，壞死心肌細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯減輕。見(jiàn)圖3。

2.4 Western blot檢測(cè)結(jié)果

與假手術(shù)組比較，模型組大鼠心肌組織JAK1、STAT3、NF-κB蛋白表達(dá)顯著升高（＜0.01）；與模型組比較，連夏寧心方組和塞來(lái)昔布組大鼠心肌組織JAK1、STAT3、NF-κB蛋白表達(dá)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)圖4、表2。

注：A.假手術(shù)組；B.模型組；C.連夏寧心方組；D.塞來(lái)昔布組

注：A.假手術(shù)組；B.模型組；C.連夏寧心方組；D.塞來(lái)昔布組；與假手術(shù)組比較，**P＜0.01；與模型組比較，##P＜0.01

注：A.假手術(shù)組；B.模型組；C.連夏寧心方組；D.塞來(lái)昔布組

注：A.假手術(shù)組；B.模型組；C.連夏寧心方組；D.塞來(lái)昔布組

表2 各組大鼠心肌組織JAK1、STAT3、NF-κB蛋白表達(dá)比較（±s）

注：與假手術(shù)組比較，**＜0.01；與模型組比較，##＜0.01

3 討論

左室重構(gòu)是指心肌梗死后左室大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的變化過(guò)程，梗死區(qū)心肌壞死膨出，非梗死區(qū)心肌肥大、間質(zhì)纖維化、心室壁增厚，致使心室進(jìn)行性擴(kuò)張、變形和收縮功能障礙[8]。左室重構(gòu)是心肌梗死發(fā)展為心力衰竭的重要病理生理過(guò)程，并貫穿整個(gè)病程的始終，是影響心肌梗死預(yù)后的重要因素。

心肌梗死屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“真心痛”等范疇。隨著生活節(jié)奏加快、飲食結(jié)構(gòu)改變，致使痰濁內(nèi)生、郁久化熱，痰熱證型的發(fā)生逐漸增多[9]，臨床應(yīng)重視痰熱型心肌梗死的存在。連夏寧心方由黃連、姜半夏、陳皮、竹茹等組成，具有清熱化痰、寧心安神功效，用于治療痰熱互結(jié)所致胸痹心痛，臨床療效確切[10-11]。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，連夏寧心方組可明顯提高心肌梗死大鼠EF和FS，抑制LVIDd，并且改善心肌膠原沉積，減輕心肌炎癥反應(yīng)。提示連夏寧心方具有心臟保護(hù)和改善左室重構(gòu)的作用。

炎癥在心肌梗死后左室重構(gòu)中起著重要作用，JAK1/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與心肌梗死后左室重構(gòu)。心肌梗死后，在機(jī)械拉伸和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響下，心肌細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6細(xì)胞因子家族，包括白細(xì)胞介素-6、心肌營(yíng)養(yǎng)素1和白血病抑制因子等，細(xì)胞因子與其受體結(jié)合，刺激共同受體亞基gp130，激活JAK1激酶，導(dǎo)致其下游STAT3磷酸化，活化的STAT3形成同源或異源二聚體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而啟動(dòng)下游目的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[12]。NF-κB是STAT3的下游靶基因之一，是炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，NF-κB持續(xù)過(guò)度激活引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)左室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。應(yīng)用JAK1/STAT3抑制劑AG490，可以降低NF-κB等炎癥因子的表達(dá)，減少心肌梗死后心肌重構(gòu)[13]。本研究中，連夏寧心方組JAK1、STAT3、NF-κB蛋白表達(dá)較模型組顯著降低（＜0.01），表明連夏寧心方可降低心肌梗死邊緣區(qū)JAK1/STAT3信號(hào)通路的蛋白表達(dá)。該結(jié)果提示連夏寧心方可能通過(guò)抑制JAK1/STAT3信號(hào)通路發(fā)揮改善左室重構(gòu)的作用。

塞來(lái)昔布作為環(huán)氧化酶-2（COX-2）的特異性抑制劑，可改善冠狀動(dòng)脈疾病血管內(nèi)皮功能[14]，增強(qiáng)心肌梗死后抗氧化損傷能力，降低心肌細(xì)胞凋亡率[15]，研究表明，心臟重構(gòu)的初始階段給予塞來(lái)昔布有助于維持壓力超負(fù)荷大鼠模型的心臟結(jié)構(gòu)和功能[16]，延緩左室重構(gòu)的發(fā)展[17]。本團(tuán)隊(duì)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)COX-2是連夏寧心方的主要作用靶點(diǎn)[18-19]，因此，本研究選用塞來(lái)昔布作為西藥對(duì)照組。有文獻(xiàn)報(bào)道，STAT3和COX-2信號(hào)通路存在相互促進(jìn)的關(guān)系[20]，Xiong等[21]發(fā)現(xiàn)STAT3和COX-2之間存在正反饋環(huán)。中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，因此我們推測(cè)，連夏寧心方改善左室重構(gòu)的作用機(jī)制可能與調(diào)控COX-2和JAK1/STAT3信號(hào)通路的綜合效應(yīng)有關(guān)。信號(hào)通路之間有復(fù)雜的生物學(xué)關(guān)系，JAK1/STAT3與COX-2之間的具體調(diào)控機(jī)制尚需深入研究，進(jìn)一步探索連夏寧心方改善心肌梗死后左室重構(gòu)的潛在機(jī)制。

綜上，連夏寧心方能有效改善心肌梗死大鼠心臟功能，減輕心肌組織病理?yè)p傷，其作用機(jī)制可能與抑制JAK1/STAT3信號(hào)通路有關(guān)，為連夏寧心方的臨床運(yùn)用提供了客觀依據(jù)。

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Effects ofPrescription on Left Ventricular Remodeling and JAK1/STAT3 Signal Pathway in Rats with Myocardial Infarction

LI Saisai1, YANG Yang1, LI Jiali2, DAI Fangyuan1, LI Fanghe1, LI Ping1

To observe the effects ofPrescription on left ventricular remodeling and JAK1/STAT3 signal pathway in rats with myocardial infarction; To explore its related mechanism of action.The model of myocardial infarction was established by ligating the anterior descending coronary artery. Totally 18 SD rats with successful modeling were randomly divided into model group,Prescription group, celecoxib group, and another 6 rats in sham-operation group, with 6 rats in each group. After 28 days of continuous treatment, echocardiography was used to measure cardiac structure and function in rats. Masson staining was used to detect myocardial collagen volume fraction (CVF). HE staining was used to observe the morphological changes of cardiomyocytes. Western blot was used to detect the expressions of JAK1, STAT3 and NF-κB proteins.Compared with the sham-operation group, the left ventricular ejection fraction (EF) and fractional shortening (FS) of the model group significantly decreased, and the left ventricular end-diastolic inner diameter (LVIDd) and left ventricular end-systolic inner diameter (LVIDs) significantly increased, myocardial fiber hyperplasia, excessive collagen deposition, myocardial cell arrangement disorder, and myocardial interstitial inflammatory cell infiltration appeared. Expressions of JAK1, STAT3, NF-κB protein significantly increased (<0.01). Compared with the model group, the EF and FS significantly increased inPrescription group, while LVIDd and CVF were reduced. Myocardial cells were arranged neatly. The degree of inflammatory cell infiltration was significantly reduced, and expressions of JAK1, STAT3, and NF-κB protein were significantly reduced (<0.05,<0.01).Prescription can improve left ventricular remodeling in rats with myocardial infarction, and its mechanism may be related to the down-regulation of expression of JAK1/STAT3 signal pathway.

Prescription; myocardial infarction; left ventricular remodeling; JAK1/STAT3 signal pathway; rats

R285.5

A

1005-5304(2020)12-0048-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202005358

國(guó)家自然科學(xué)基金（81960852）；山東省自然科學(xué)基金（ZR2017BH063）

李平，E-mail：pearll2008@126.com

（2020-05-20）

（2020-06-22；編輯：華強(qiáng)）