腸道屏障和腸道菌群

腸道是機體的消化器官， 同時還具有內(nèi)分泌、免疫等功能， 是機體非特異性抗感染的第一道防線。另一方面， 腸道又是機體最大的細菌和內(nèi)毒素貯庫， 為一隱匿性感染源。在消化、吸收各種營養(yǎng)物質(zhì)的同時， 腸道又能將細菌及其代謝產(chǎn)物抑制于腸道內(nèi)， 腸道防御屏障， 簡 稱 腸 道 屏 障 （ gut barrier） 在此過程中起有非常重要的作用

腸道屏障由腸上皮細胞層、黏液層、腸道正常菌群、腸道免疫系統(tǒng)、腸-肝軸等組成[3]， 具有機械屏障 、化學屏障 、微生物屏障 、免疫屏障等功能，前 3 種功能屬機體固有免疫功能， 后者則屬機體的適應性免疫范疇。

腸道機械屏障的構(gòu)成： 腸黏膜上皮細胞、上皮細胞間緊密連接和上皮細胞表面的菌膜組成了腸道機械屏障。菌膜為存在于細胞上的腸道細菌特異性受體， 使腸內(nèi)常駐菌有序地嵌入上皮細胞間， 構(gòu)成有層次的菌膜結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)組成了一道腸道細菌和內(nèi)毒素不能自由逾越的物理屏障.此外， 腸壁固有層的結(jié)締組織細胞間質(zhì)中充滿凝膠狀的基質(zhì)成分， 其中除水分外， 主要是蛋白多糖。蛋白多糖是蛋白質(zhì)和糖胺多糖構(gòu)成的大分子物質(zhì)[8]。糖胺多糖包括透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素和肝素。透明質(zhì)酸是一種長鏈大分子， 以透明質(zhì)酸鏈為主鏈， 通過蛋白質(zhì)連接硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素和肝素， 構(gòu)成具有微小空隙的分子篩。化學屏障主要由腸道黏膜絨毛下側(cè)的隱窩組織分泌的黏液和酶構(gòu)成。腸道被覆的黏液主要成分是杯狀細胞分泌的以黏液蛋白 （Muc）為主的糖蛋白。

Muc聚集在細胞表面，隔離腸道內(nèi)容物和腸道黏膜;Muc可以改變致病菌及條件致病菌的進攻位點，抵抗有害物質(zhì)對黏膜的損傷;Muc在抗原物質(zhì)入侵時，向樹突狀細胞傳遞信號，激發(fā)腸道黏膜免疫應答。

致密的無菌內(nèi)黏液層附著在腸道上皮細胞的表面，內(nèi)黏液層通過蛋白水解作用轉(zhuǎn)化為外黏液層，可供腸道細菌的棲息。此外，腸道中的酸、膽汁等消化液中的溶菌酶、防御素等成分均可殺死外來病原微生物。

腸道微生物屏障的構(gòu)成： 正常機體腸道內(nèi)棲居有大量細菌， 種類至少在 400 種以上， 其中絕大部分是厭氧菌，數(shù)量超過需氧菌（ 包括兼性菌） 的 1000 倍。正常情況下， 正常菌群之間保持著相當穩(wěn)定的比例關(guān)系， 它們與腸道黏膜結(jié)合， 或黏附或嵌合， 形成有一定規(guī)律的膜菌群， 與宿主的微空間結(jié)構(gòu)形成一個既相互依賴又相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)， 這種微生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)成了腸道的微生物屏障。

在正常微生態(tài)情況下， 腸道非致病菌群的優(yōu)勢繁殖可阻礙致病菌的生存; 同時， 非致病菌群還分泌一些抑菌和抗菌物質(zhì)， 如乳酸、細菌素等， 可干擾和抑制其他病菌的活力和功能。

腸道正常菌群的定植性、繁殖性和排它性使外籍細菌無法在腸道內(nèi)定植、優(yōu)勢繁殖 以及向腸外易位， 因而被稱為“定植抗力”。

免疫屏障由腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）、免疫細胞與相關(guān)免疫分子組成，存在于腸上皮黏膜層和黏膜下層組織中。GALT 主要包括腸道固有層、腸系膜淋巴組織、腸上皮淋巴組織與派伊氏結(jié) （PP）;

免疫細胞則包括腸道上皮及固有層內(nèi)淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、PP結(jié)內(nèi)的微皺褶細胞等;細胞因子主要包括白細胞介素如IL-6、IL-10，一些 Th2細胞分泌型因子如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β和分泌型免疫球蛋白A（sIgA）、腸三葉因子，ITF/TFF3）、防御素、補體等，可以中和毒素、殺滅致病菌或協(xié)助免疫細胞清除致病菌。

研究表明相比于傳統(tǒng)喂養(yǎng)的小鼠，無菌小鼠的杯狀細胞數(shù)目減少且體積縮小， 黏液層變薄. 當無菌小鼠被脂多糖和肽聚糖刺激時， 黏液層的性質(zhì)會有明顯改善

某些菌群可以誘發(fā)低通透性的內(nèi)部黏液層的形成， 而其他菌群可能具有相反的效果， 如產(chǎn)芽胞菌更易誘發(fā)低通透性的黏液層， 而變形桿菌、脫硫弧菌、含硫還原菌等更易誘發(fā)高通透性的黏液層

缺血再灌注后的腸道菌群失衡可由雙歧桿菌分泌的黏附素而得以改善，從而保護腸黏膜屏障功能，減少腸道細 菌 移 位，降低內(nèi)毒素血癥的發(fā)生

益生菌能產(chǎn)生有機酸，降低腸道 Eh和pH，抑制病原菌生長，亦能促進腸道蠕動，及時排出有害物質(zhì)

益生菌消耗腸道內(nèi)氧氣，維持無氧環(huán)境，影響需氧菌的生長，從而調(diào)節(jié)腸道菌群平衡

益 生 菌 混 合 物 使 Muc-2 在HT-29細胞中的分泌量顯著增多，多種益生菌如羅伊乳桿菌等均可誘導腸道上皮杯狀細胞分泌黏液蛋白 Muc-1、Muc-2和 Muc-3益生菌還能夠誘導腸上皮細胞分泌 TFF3，如枯草芽胞桿菌可顯著提高 TFF3的表達水平

益生菌通過上調(diào)熱休 克 蛋 白 Hsp72、Hsp25、編 碼細胞骨架錨定蛋白、Occludin蛋白及微管蛋白的基因表達水平，從而保護腸道黏膜屏障

益 生 菌 誘 導 表 達 的 TFF3 通 過 影 響E-鈣黏連素/β-連結(jié)素定位和表達，促進腸上皮細胞的遷移，快速修復腸道上皮的損傷

益生菌可促進免疫器官的發(fā)育，且通過活化腸道上皮細胞中的樹突狀細胞、自然殺傷細胞及巨噬細胞，促進 T 與 B淋巴細胞的分化成熟，誘導巨噬細胞分泌IL-10、TGF-β等 抗 炎 因 子，誘 導 樹 突 狀 細 胞 分 泌IL-12、IL-10 等 細 胞 因 子， 調(diào) 節(jié) Th17/Tregs、Th1/Th2平衡以及增加腸液中免疫球蛋白的含量等多種途徑提高腸道免疫力

益生菌混合物可誘導調(diào)節(jié)性樹突狀 細胞免疫耐受，從而激發(fā) CD+ 4 Foxp3+ Treg細胞增 殖，其 富 集 與 趨 化 因 子 CCL1 和 CCL2 上 調(diào) 有 關(guān)， 可抑制免疫失調(diào)

發(fā)酵乳桿菌增加空腸和回腸中杯狀細胞密度及 Muc-2的 mRNA轉(zhuǎn)錄水平

鼠李糖乳桿菌能夠誘導活性氧的產(chǎn)生，又能激活細胞遷移的關(guān)鍵蛋白———黏著斑激酶

致病性大腸埃希菌及福氏痢疾桿菌可使Occludin去磷酸化，從而解離出緊密連接而進入細胞質(zhì)

鼠李糖乳桿菌及其釋放的可溶性因子通過 PI3K 依 賴 的 模 式 激 活 Akt/PKB 抗 凋 亡 信 號 通路，抑制 p38/MAPK 促 凋 亡 途 徑 活 化，從 而 阻 止腸道上皮細胞的凋亡

戊糖乳桿菌能 夠 通 過 Toll樣 受 體-2 介導途徑促進樹突狀細胞分泌IL-6 IL-10及IFN-γ 等細胞因

脆 弱 類 擬 桿 菌 能 將 LPS 的 信 號 傳遞到宿主腸道樹突狀細胞中， 進 而 誘 導 其 分 泌IL-10，促進 Treg細 胞 的 分 化，激 發(fā) 腸 道 黏 膜 免 疫應答

產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌分泌 BFT可 激 活 STAT3 信 號 通 路，選 擇 性Th17免疫反應活躍，誘發(fā)結(jié)腸炎及大腸癌變。

作者簡介：莫國珩 （1998-），男，漢，河南省新鄉(xiāng)市，大學本科 ，臨床醫(yī)學腫瘤學