基于腫瘤微環(huán)境構(gòu)建納米藥物的研究進(jìn)展

呂程亮，張 帆，魏 煒，謝海燕

(1. 北京理工大學(xué) 生命學(xué)院，北京 100081；2. 中國科學(xué)院 過程工程研究所 生化工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100190)

腫瘤微環(huán)境由多種基質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，是一個(gè)極其復(fù)雜的綜合系統(tǒng)[1]。腫瘤微環(huán)境與腫瘤有著十分密切的關(guān)系，它們之間的相互作用能促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、抑制免疫系統(tǒng)對于腫瘤的識別及攻擊、削弱抗腫瘤藥物的療效。1889年Stephen Paget提出“種子與土壤”假說闡明了腫瘤微環(huán)境的重要性[2]。因此，越來越多的研究以腫瘤微環(huán)境為切入點(diǎn)，設(shè)計(jì)腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)型或腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型藥物應(yīng)用于腫瘤治療。然而，這些藥物進(jìn)入體內(nèi)后，由于復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境無法有效到達(dá)腫瘤部位，藥物生物利用度低，嚴(yán)重影響抗腫瘤效果[3]。

隨著納米科學(xué)的發(fā)展，將納米技術(shù)應(yīng)用于腫瘤治療過程可有效提高治療效果。納米材料可為抗腫瘤藥物提供載藥平臺，通過多功能化設(shè)計(jì)(如長循環(huán)、腫瘤靶向、深部滲透、腫瘤細(xì)胞內(nèi)化增強(qiáng)等)實(shí)現(xiàn)藥物的高效遞送[4]；也可以通過自身的獨(dú)特性能(如光熱性能、光動力性能、耗氧性能、耗酸性能等)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，為腫瘤治療開拓新的領(lǐng)域[5]。近年來，越來越多的科研人員依據(jù)腫瘤微環(huán)境的特性及納米技術(shù)的優(yōu)勢，構(gòu)建出基于腫瘤微環(huán)境的納米藥物，如：利用腫瘤微環(huán)境的理化特征(微酸、乏氧、高蛋白水解酶、高H2O2)進(jìn)行調(diào)控的納米藥物，可以進(jìn)一步提升納米藥物抗腫瘤療效[6]；具有獨(dú)特性質(zhì)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的納米藥物，通過高效干擾腫瘤微環(huán)境與腫瘤的相互作用，達(dá)到抑制腫瘤的目的[7]。本文中，筆者綜述近年來基于腫瘤微環(huán)境(微酸、乏氧、高間質(zhì)液壓、基質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì))構(gòu)建納米藥物的思路及其應(yīng)用，以期為納米藥物及其載體的設(shè)計(jì)提供參考。

圖1 基于腫瘤微環(huán)境構(gòu)建納米藥物Fig.1 The tumor microenvironment mediated nanodrugs

1 腫瘤微酸環(huán)境

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，乏氧的環(huán)境促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高效率的糖酵解，其產(chǎn)生的乳酸蓄積在腫瘤組織內(nèi)，造成腫瘤組織pH(6.5～6.8)低于正常組織pH(7.4)[8]。根據(jù)腫瘤環(huán)境微酸這一特性，研究人員構(gòu)思了多種響應(yīng)型治療策略來增強(qiáng)納米藥物的抗腫瘤療效[9]。此外，由于腫瘤微酸環(huán)境與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、化療藥物抗性和免疫抑制密切相關(guān)，改變腫瘤微酸環(huán)境能攪亂腫瘤微酸環(huán)境與腫瘤的交流，從而達(dá)到抗腫瘤治療效果[10]。

1.1 響應(yīng)腫瘤pH

利用人體內(nèi)正常組織環(huán)境與腫瘤組織的天然pH梯度可構(gòu)建腫瘤pH響應(yīng)型納米藥物。此類納米藥物可在血液循環(huán)時(shí)保持完整的結(jié)構(gòu)，而抵達(dá)腫瘤組織后，在腫瘤微酸環(huán)境刺激下使載體發(fā)生崩解或結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，以此有效控制負(fù)載藥物的遞送部位和釋放速度，從而顯著提高靶點(diǎn)藥物濃度，實(shí)現(xiàn)藥物高效低毒。Kang等[11]基于腙鍵制備了pH敏感的納米膠束，發(fā)現(xiàn)該納米膠束利用腙鍵響應(yīng)微酸環(huán)境發(fā)生斷裂這一特性實(shí)現(xiàn)了負(fù)載阿霉素(DOX)的可控釋放。Huang等[12]制備了負(fù)載藥物的CaCO3納米顆粒，利用CaCO3在腫瘤中精準(zhǔn)釋放藥物，并以此增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性。

此外，pH響應(yīng)型納米藥物在腫瘤微酸環(huán)境的刺激下還能改變自身的大小、電荷、形狀及表面性狀等理化性質(zhì)，以此增強(qiáng)納米藥物在腫瘤組織中的滲透率及腫瘤細(xì)胞對納米藥物的攝取，提升藥物的抗腫瘤活性。在Yang等[13]的工作中，正電性的聚乙烯亞胺(PEI)-siRNA納米顆粒表面被對pH敏感的聚乙二醇(PEG)修飾，以此來制備酸響應(yīng)納米顆粒，該納米顆粒利用PEG長循環(huán)效應(yīng)在腫瘤處富集，隨后響應(yīng)微酸環(huán)境脫落表面的PEG外衣，通過暴露出的正電性PEI增強(qiáng)其與腫瘤細(xì)胞的作用，進(jìn)而促進(jìn)siRNA被腫瘤細(xì)胞攝取，最終該酸響應(yīng)納米顆粒能高效沉默蛋白的表達(dá)，并顯著抑制腫瘤生長。此治療策略借助于微酸環(huán)境響應(yīng)，滿足了體內(nèi)循環(huán)時(shí)與細(xì)胞攝取時(shí)對納米藥物理化性質(zhì)不同的需求，提升了納米藥物的療效，具有極高的研究價(jià)值。

1.2 調(diào)節(jié)腫瘤pH

調(diào)節(jié)腫瘤pH型納米藥物主要由CaCO3、MnO2和Ca3(PO4)2等組成，通過此類耗酸材料與腫瘤內(nèi)H+反應(yīng)提升環(huán)境pH來抑制腫瘤生長。Som等[14]通過尾靜脈注射Ca3(PO4)2納米顆粒將腫瘤部位pH提升到7.4，發(fā)現(xiàn)該調(diào)節(jié)效果能干擾腫瘤細(xì)胞，并在小鼠的抑瘤實(shí)驗(yàn)中能顯著抑制腫瘤生長。此外，由于腫瘤微酸環(huán)境與化療抵抗和腫瘤內(nèi)的免疫抑制密切相關(guān)，通過納米藥物調(diào)節(jié)腫瘤pH可以協(xié)助化療和免疫治療發(fā)揮更加高效的治療作用。Chen等[15]設(shè)計(jì)了裝載CD47抗體-CaCO3納米顆粒的凝膠，發(fā)現(xiàn)該凝膠中CaCO3通過酸解能改善腫瘤組織部位的微酸環(huán)境，緩解腫瘤內(nèi)免疫抑制情況，協(xié)同CD47抗體進(jìn)行術(shù)后防復(fù)發(fā)治療，顯著降低了腫瘤復(fù)發(fā)率。

2 腫瘤乏氧環(huán)境

腫瘤存在乏氧現(xiàn)象，與正常組織氧分壓(3.199 7～8.799 2 kPa)相比，腫瘤組織內(nèi)的氧分壓較低，大致在0～2.666 4 kPa[16]。腫瘤的乏氧現(xiàn)象是由于O2供應(yīng)與需求不平衡導(dǎo)致的：一方面腫瘤細(xì)胞的快速增殖，加快了O2的消耗；另一方面腫瘤組織內(nèi)高度畸形、數(shù)量少、分布不均一的血管，限制了O2的補(bǔ)給。對于正常細(xì)胞而言，乏氧環(huán)境會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；對于腫瘤細(xì)胞而言，乏氧環(huán)境非但不會引起腫瘤細(xì)胞凋亡，反而有助于腫瘤血管增生及腫瘤轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)一步惡化。因此，調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)部乏氧環(huán)境，改變腫瘤氧分壓，也是一種有潛力的腫瘤治療策略[17]。

2.1 緩解腫瘤乏氧

放射治療和光動力治療是備受科研人員關(guān)注的2種腫瘤治療手段，二者的療效與腫瘤組織內(nèi)O2的含量緊密相關(guān)，Yoshimura等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤中普遍存在的乏氧現(xiàn)象會降低放射治療和光動力治療的療效，引起腫瘤復(fù)發(fā)。通過血紅蛋白[19]及全氟化碳[20]緩解腫瘤乏氧是一種有效提升放射治療/光動力治療療效的增敏策略。Song等[21]開發(fā)了一種基于全氟化碳乳液微滴的O2遞送體系，在該體系中全氟化碳可在肺部吸收O2，在腫瘤部位通過超聲釋放O2，從而提升腫瘤部位氧分壓，增敏放射治療和光動力治療，最終使兩者的腫瘤抑制效果分別提高了約6倍和9倍。納米藥物還可利用O2生成類藥物，將腫瘤內(nèi)富含的H2O2轉(zhuǎn)化為O2，實(shí)現(xiàn)O2的原位供給。此類納米藥物的主要功能性成分包括過氧化氫酶[22]、MnO2等。Prasad等[23]進(jìn)行了MnO2顆粒與放療協(xié)同的抗腫瘤治療，發(fā)現(xiàn)MnO2能增加腫瘤內(nèi)的氧分壓，進(jìn)而顯著提升放療的抗腫瘤療效。Zhu等[24]制備了同時(shí)荷載MnO2和光動力材料Ce6的納米膠束，利用MnO2與腫瘤內(nèi)富含的H2O2反應(yīng)，為Ce6的光動力治療提供了O2，進(jìn)而提升了Ce6產(chǎn)單線態(tài)氧的效率，有效抑制腫瘤生長，大大延長了荷瘤小鼠的生存期。

2.2 促進(jìn)腫瘤乏氧

當(dāng)腫瘤內(nèi)出現(xiàn)乏氧現(xiàn)象時(shí)，腫瘤細(xì)胞可以通過表型的自我調(diào)節(jié)來適應(yīng)乏氧環(huán)境。然而，此適應(yīng)過程需要時(shí)間，且腫瘤細(xì)胞的自我調(diào)節(jié)能力有限[25]。通過使用特定納米藥物，快速引發(fā)腫瘤乏氧環(huán)境的極度惡化，從而突破腫瘤細(xì)胞自我調(diào)節(jié)的極限，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，是一種抗腫瘤治療的創(chuàng)新型思路。此類納米藥物通常以光動力材料、脫氧劑材料及葡萄糖氧化酶等為主要功能成分，通過耗氧材料與腫瘤內(nèi)O2反應(yīng)來加重腫瘤乏氧程度。Feng等[26]在脂質(zhì)體中裝載光動力材料Ce6，在激光照射下Ce6可將O2轉(zhuǎn)化為單線態(tài)氧，將腫瘤內(nèi)乏氧區(qū)域由給藥前的34%擴(kuò)大到61%。但是此類材料作用時(shí)長有限，治療效果無法維持，腫瘤容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。為了增加治療效果，此類納米藥物通常協(xié)同靶向乏氧的藥物治療腫瘤。Zhang等[27]構(gòu)建了同時(shí)裝載生物還原劑替拉扎明與葡萄糖氧化酶的仿生納米顆粒，利用葡萄糖氧化酶對于腫瘤內(nèi)O2的快速消耗可以激活替拉扎明發(fā)揮作用，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，最終實(shí)現(xiàn)了對腫瘤生長的完全抑制。此外，通過納米藥物阻塞腫瘤內(nèi)血管，切斷血管對于O2的輸送，是促進(jìn)腫瘤乏氧的另一個(gè)思路[28]。Li等[29]利用裝有凝血酶的DNA“納米機(jī)器人”，實(shí)現(xiàn)凝血酶在腫瘤血管中的特異性釋放，從而在腫瘤血管內(nèi)形成血栓，造成腫瘤組織缺氧壞死,有效抑制腫瘤生長。相較于前述方法，此策略具備長效性，但對納米顆粒的腫瘤組織靶向性的要求比較高，易造成器官損傷。

3 腫瘤高間質(zhì)液壓

高間質(zhì)液壓現(xiàn)象在腫瘤中普遍存在，腫瘤的間質(zhì)液壓是正常組織液壓的2～4倍[30]，其原因一方面是腫瘤內(nèi)血管的通透性高，導(dǎo)致血管內(nèi)的生物大分子滲漏到腫瘤間質(zhì)，增加了腫瘤的間質(zhì)液壓；另一方面是腫瘤內(nèi)存在致密的細(xì)胞基質(zhì)，會壓迫腫瘤內(nèi)的淋巴管，造成淋巴管損傷，從而阻礙腫瘤間質(zhì)的液體和大分子的排出，進(jìn)一步提高了間質(zhì)液壓。腫瘤的間質(zhì)液壓不均勻分布，越靠近腫瘤邊緣部分液壓越低。該特性會促進(jìn)腫瘤內(nèi)流體有外流趨勢，阻礙藥物向腫瘤內(nèi)部的滲透及遞送，使藥物作用范圍僅在血管周圍，這嚴(yán)重制約著藥物的抗腫瘤療效。因此，依據(jù)高間質(zhì)液壓的形成機(jī)制，可設(shè)計(jì)相應(yīng)的納米藥物降低高間質(zhì)液壓，克服其對抗腫瘤治療的阻礙效應(yīng)，為抗腫瘤治療提供新的策略。

3.1 促進(jìn)血管正?；?/h3>

在正常組織中，促血管生長因子與抗血管生長因子保持平衡，以此維持了血管結(jié)構(gòu)與功能的完整[31]。而在腫瘤組織中促血管生長因子過度表達(dá)，致使平衡向血管生成方向轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致了腫瘤內(nèi)畸形血管大量產(chǎn)生?？寡苌伤幬锬苁勾傺苌L因子與抗血管生長因子恢復(fù)平衡，促使腫瘤血管正常化，降低間質(zhì)液壓，最終能顯著促進(jìn)藥物滲透，增強(qiáng)抗腫瘤療效，Chauhan等[32]通過抗體阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體-2，介導(dǎo)腫瘤血管的正?；?，將腫瘤組織的間質(zhì)液壓降低到正常組織水平，結(jié)果表明大小為12 nm的納米顆粒在腫瘤內(nèi)的滲透狀況得到了改善；然而超過125 nm的納米顆粒的滲透狀況并未得到有效改善，這是由腫瘤組織內(nèi)致密網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的阻礙導(dǎo)致的。因而，針對粒徑較大的納米顆粒，單一的血管正?；呗詿o法改善其在腫瘤組織內(nèi)的滲透狀況，仍需要開發(fā)新型制劑。

3.2 改善腫瘤致密細(xì)胞外基質(zhì)

腫瘤致密基質(zhì)不僅能通過高間質(zhì)液壓阻礙藥物的滲透，而且還能通過其致密的結(jié)構(gòu)擠壓腫瘤內(nèi)的空隙，限制藥物的擴(kuò)散，它是阻礙藥物高效遞送的重要關(guān)卡。納米藥物可通過自身的產(chǎn)熱、產(chǎn)自由基及響應(yīng)超聲等性能破壞腫瘤致密基質(zhì)結(jié)構(gòu)[33]，實(shí)現(xiàn)藥物的高效遞送。Zhao等[34]利用金納米顆粒的光熱性能破壞致密的腫瘤基質(zhì)來促進(jìn)顆粒滲透，發(fā)現(xiàn)激光照射后的金納米顆粒的滲透狀況明顯優(yōu)于未進(jìn)行激光照射的金納米顆粒。此外，改善腫瘤基質(zhì)成分，比如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、透明質(zhì)酸及膠原蛋白等也是一種高效降低腫瘤高間質(zhì)液壓的治療策略[35]，這部分會在后面進(jìn)行討論。

4 腫瘤基質(zhì)細(xì)胞

腫瘤的基質(zhì)細(xì)胞包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)、骨髓來源細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等[36]。腫瘤基質(zhì)細(xì)胞廣泛參與腫瘤的生命活動，對腫瘤有著重要的影響。相較于高度異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞具有固定的表型變化方向、穩(wěn)定的基因組、弱的耐藥性，是一個(gè)理想治療靶標(biāo)，吸引了研究人員的注意。目前，大部分研究集中在CAF和TAM上。

4.1 調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞

CAF是腫瘤組織內(nèi)成纖維細(xì)胞經(jīng)腫瘤細(xì)胞馴化產(chǎn)生的，在腫瘤生長及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用：一方面能通過分泌眾多細(xì)胞因子(CXC趨化因子12、CXC趨化因子14及IL-6等)促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；另一方面還能通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶對腫瘤的細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行重塑，進(jìn)而去除腫瘤轉(zhuǎn)移的組織學(xué)屏障來促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，調(diào)節(jié)CAF以阻斷CAF與腫瘤細(xì)胞的交流，能抑制腫瘤生長[37]。Miao等[38]通過脂質(zhì)體向CAF遞送表達(dá)人可溶性腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的質(zhì)粒，誘導(dǎo)CAF凋亡，進(jìn)而顯著抑制腫瘤生長，他們的研究說明CAF可作為一個(gè)抗腫瘤治療的靶標(biāo)。Ji等[39]開發(fā)一種靶向CAF荷載DOX的納米膠束，利用活化蛋白-α的抗體對CAF的靶向作用，促進(jìn)CAF內(nèi)化DOX，進(jìn)而高效誘導(dǎo)CAF凋亡，最終修飾抗體納米膠束的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于不含抗體的納米膠束。Han等[40]在金納米顆粒上裝載全反式視黃酸和小干擾RNA(siHSP47)，通過全反式視黃酸和 siHSP47抑制胰腺內(nèi)的CAF(胰腺癌星狀細(xì)胞)分泌膠原，進(jìn)而降低腫瘤組織內(nèi)的膠原含量，以此促進(jìn)化療藥物吉西他濱向腫瘤內(nèi)部滲透，極大地提升了吉西他濱的療效。此治療策略將CAF調(diào)節(jié)和化療藥物結(jié)合在一起，解決化療藥物的滲透難題，是一種非常有前景的腫瘤協(xié)同療法.

4.2 調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

TAM是腫瘤組織內(nèi)從屬巨噬細(xì)胞系的一類免疫細(xì)胞，它是外周血的單核細(xì)胞浸潤到腫瘤組織經(jīng)腫瘤微環(huán)境刺激演變而來的，一般多表現(xiàn)為M2型巨噬細(xì)胞表型。與抑制腫瘤生長的M1型細(xì)胞相比，M2型細(xì)胞有助于腫瘤增殖，其不僅與腫瘤生長、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而且能引起腫瘤免疫抑制，極大降低免疫治療效果。因此，調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)的TAM能在促進(jìn)腫瘤血管正?；⒁种颇[瘤生長和轉(zhuǎn)移的同時(shí)，改善腫瘤免疫抑制環(huán)境，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終達(dá)到高效治療腫瘤的目的[41]。Tian等[42]制備了負(fù)載放射性同位素的二磷酸鈣納米顆粒，通過該納米顆粒釋放的二磷酸鹽抑制TAM活性，引發(fā)TAM耗竭，進(jìn)而在一定程度上解除免疫抑制，激活抗腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)，同時(shí)提高了腫瘤氧分壓，進(jìn)一步提升放射性同位素的治療效果，最終實(shí)現(xiàn)高效的抗腫瘤協(xié)同治療。但是此類治療策略忽視了TAM的可塑性以及M1型巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用，并沒有最大程度地發(fā)揮基于TAM抗腫瘤治療的療效。在Choo等[43]的工作中，將極化后的M1細(xì)胞通過物理擠壓的方式得到粒徑為200 nm左右的細(xì)胞囊泡，利用該囊泡促使腫瘤內(nèi)M2型巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)變的生物學(xué)功能，改善腫瘤的免疫抑制性環(huán)境，重新激活巨噬細(xì)胞免疫監(jiān)控作用，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高水平的抗腫瘤免疫反應(yīng)，顯著提升了PD-1抗體的療效。此類納米藥物能協(xié)助免疫治療實(shí)現(xiàn)更高效的腫瘤抑制效果，是一種可有效放大免疫治療療效的治療策略。

5 腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)

腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)是分布在細(xì)胞表面或細(xì)胞之間的生物大分子所構(gòu)成的錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，不僅作為腫瘤組織的支撐結(jié)構(gòu)，而且還參與了腫瘤細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)等諸多生理活動。目前，基于細(xì)胞外基質(zhì)的抗腫瘤治療策略主要分為納米藥物調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(膠原蛋白和透明質(zhì)酸)與納米藥物響應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)(基質(zhì)金屬蛋白酶和H2O2)兩方面。

5.1 調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)

腫瘤組織內(nèi)大量產(chǎn)生的膠原蛋白與透明質(zhì)酸是顆粒遞送過程中的生理屏障，它們使得納米顆粒及藥物滯留在血管周圍，導(dǎo)致腫瘤深部細(xì)胞缺乏有效藥物覆蓋，抗腫瘤療效不佳，是限制藥物臨床轉(zhuǎn)化的重要瓶頸。減少組織內(nèi)膠原蛋白與透明質(zhì)酸的含量能促進(jìn)納米藥物滲透，提升納米藥物的療效。此類治療策略可通過CAF的調(diào)節(jié)、蛋白水解酶(基質(zhì)金屬蛋白酶、膠原蛋白酶及透明質(zhì)酸酶等)的遞送及內(nèi)源性蛋白水解酶的激活等手段來實(shí)現(xiàn)。Liu等[44]研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸酶能增強(qiáng)化療藥物或是納米顆粒的抗腫瘤活性，連接透明質(zhì)酸酶金納米顆粒能高效降解腫瘤內(nèi)的透明質(zhì)酸，將腫瘤組織的間質(zhì)液壓降低了約40%，進(jìn)而極大地增強(qiáng)顆粒向腫瘤的滲透。Dong等[45]在介孔SiO2納米顆粒里裝載阿霉素和S-亞硝基硫醇(具有釋放NO功能)，利用S-亞硝基硫醇在腫瘤部位釋放NO，激活腫瘤的內(nèi)源性基質(zhì)金屬蛋白酶，進(jìn)而有效降解腫瘤組織內(nèi)的膠原，促進(jìn)顆粒向腫瘤內(nèi)部滲透，最終使得聯(lián)合治療組的抗腫瘤療效相較于單獨(dú)的介孔SiO2納米顆粒組提升了約3倍。此類納米藥物設(shè)計(jì)將細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)控與化療藥物相結(jié)合，有效提升化療藥物抗腫瘤療效，給增加化療藥物療效提供一個(gè)新的思路。

5.2 響應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在正常組織內(nèi)表達(dá)量較低，但在絕大多數(shù)腫瘤中都過度表達(dá)。利用MMPs的這種組織間的差異性能設(shè)計(jì)出MMPs敏感型納米藥物，以此提升藥物療效[46]。Li等[47]在載藥納米膠束表面通過MMPs敏感肽(GPLGVRGC)連接腫瘤抑制肽Pe，利用該敏感肽在腫瘤部位時(shí)可被腫瘤組織內(nèi)高表達(dá)的MMPs特異性水解這一特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了腫瘤抑制肽Pe的可控釋放。此外，H2O2也是一種在正常組織內(nèi)含量少、在腫瘤組織內(nèi)含量高的分子。利用H2O2腫瘤內(nèi)外的差異性可設(shè)計(jì)H2O2響應(yīng)型納米藥物[48]。De Gracia Lux 等[49]基于硼酸酯制備了H2O2敏感的高分子聚合物，發(fā)現(xiàn)該聚合物在50 μmol/L H2O2的濃度下(模擬體內(nèi)濃度)會發(fā)生崩解，進(jìn)而釋放其荷載的小分子藥物。Cheng等[50]構(gòu)建了一個(gè)pH和H2O2雙響應(yīng)的水凝膠，發(fā)現(xiàn)該水凝膠通過α-環(huán)糊精和聚醚胺酯依次響應(yīng)腫瘤pH和H2O2精準(zhǔn)釋放藥物，并以此有效抑制了腫瘤生長。此類雙響應(yīng)的藥物釋放策略實(shí)現(xiàn)了藥物在腫瘤組織內(nèi)的精準(zhǔn)釋放，大大降低藥物的脫靶效應(yīng)，這種多層次響應(yīng)的設(shè)計(jì)是響應(yīng)型納米藥物發(fā)展的方向之一。

6 展望

依據(jù)腫瘤微環(huán)境特性構(gòu)建的納米藥物在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景：一方面該類納米藥物可特異性作用于腫瘤組織，對正常組織具有較低的毒性，保證了藥物使用的安全性；另一方面該類納米藥物適用于多種腫瘤，具備普適性。盡管如此，此類納米藥物離臨床應(yīng)用還有一段距離，主要有以下幾方面原因：①納米藥物在體內(nèi)遞送過程中會遇到多重生理屏障，從而阻礙藥物的高效遞送；②目前用于納米藥物遞送的載體材料多未通過FDA批準(zhǔn)，材料生物安全性還需進(jìn)行系統(tǒng)評估；③研究所用的動物腫瘤模型無法全面模擬人體腫瘤微環(huán)境，動物水平治療效果無法全面反映出實(shí)際臨床治療效果。

針對上述問題，研究人員正從以下幾點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的探索：①對于多重生理屏障，可使用機(jī)體內(nèi)源物質(zhì)(如鐵蛋白、外泌體等)，遵循此類物質(zhì)固有的體內(nèi)遞送路徑，實(shí)現(xiàn)生理屏障的全面突破；②針對生物安全性問題，可使用FDA批準(zhǔn)的安全材料(如殼聚糖、聚乳酸-聚羥基乙酸等)，以其作為納米藥物的載體材料，保障應(yīng)用的安全性；③針對腫瘤模型問題，可使用人源腫瘤異種移植模型，保持原代人源腫瘤大部分的生物學(xué)特點(diǎn)(如腫瘤異質(zhì)性、耐藥性等)，可更真實(shí)地模擬出人體腫瘤微環(huán)境，提高研究的臨床預(yù)見性。可以相信，隨著腫瘤生物學(xué)及納米技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，研究人員能開發(fā)出更多的新型基于腫瘤微環(huán)境構(gòu)建的納米藥物，實(shí)現(xiàn)此類納米藥物的臨床轉(zhuǎn)化，為攻克惡性腫瘤貢獻(xiàn)一分力量。