重癥單元新型冠狀病毒肺炎ECMO綜合治療3例并文獻復習

胡哲夫， 周晨亮， 嚴娟娟， 孫麗芳，程利，劉玉蘭，劉樹超，魏捷，王鑫

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)自暴發(fā)以來在全球范圍內(nèi)產(chǎn)生了巨大的影響，該疾病對呼吸系統(tǒng)影響較大，患者表現(xiàn)為反復發(fā)作的乏力、喘息、胸悶、咳嗽及呼吸困難等癥狀[1]，常伴有肺部影像學的異常改變。該病毒主要通過直接接觸、飛沫傳播及氣溶膠傳播，并有明顯的家族聚集性。在臨床工作中，典型病例的診斷治療并不困難，而COVID-19患者一旦發(fā)展為重癥并累及呼吸和循環(huán)系統(tǒng)，往往需要機械通氣及血管活性藥物維持生命體征。隨著研究的進展，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)可通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(ACE-2)使感染宿主多個系統(tǒng)及臟器造成損傷[2]。對于免疫力較差或營養(yǎng)不良人群，由于抵抗力較差其預后欠理想。為提高臨床醫(yī)師對于體外肺膜氧合(ECMO)綜合治療COVID-19的認識，進行早發(fā)現(xiàn)早治療以降低患者病死率、改善遠期預后，現(xiàn)對武漢大學人民醫(yī)院東院2020年1—4月ICU收治的3例行ECMO綜合治療的COVID-19典型病例進行討論分析，以期總結(jié)經(jīng)驗，報道如下。

1 臨床資料

例1.男，39歲，主因發(fā)熱14 d入院。患者于14 d前出現(xiàn)發(fā)熱，熱型不規(guī)則，最高達40 ℃，發(fā)熱前無畏寒、寒戰(zhàn)，無抽搐，無皮疹及出血點，2020年1月28日出現(xiàn)呼吸困難，在外院查胸部CT示雙肺少許滲出性改變，行冠狀病毒核酸檢測陽性，在家自服阿莫西林膠囊等藥物治療后患者仍有發(fā)熱，伴乏力、納差，門診擬“新型冠狀病毒肺炎”收入院。既往體健。入院查體：T 36.0 ℃，呼吸困難，語音喘息不連貫，淺表淋巴結(jié)未及腫大，咽紅，扁桃體Ⅰ°大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及哮鳴音，心界不大，心率89次/min，律齊，未聞及雜音及額外心音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及腫大，雙下肢無水腫。實驗室檢查： WBC 5.69×109/L，N 92.30 %，L 5.40 %， E 0%；ALT 75.00 U/L， AST 52.00 U/L，γ-GGT 102.00 U/L，總蛋白(TP) 56.30 g/L，白蛋白(Alb) 33.90 g/L，總膽紅素(TBil) 19.90 μmol/L，直接膽紅素(DBil) 11.20 μmol/L，血肌酐(SCr) 53.00 μmol/L，預估腎小球濾過率(eGFR) 126.69 ml/min，氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP) 134.50 pg/ml；hs-CRP>5.00 mg/L，CRP 191.8 mg/L，降鈣素原(PCT) 0.941 ng/ml，D-二聚體(D-D) 1.68 mg/L。血氣分析：pH 7.42，氧分壓(PO2) 83.00 mmHg，二氧化碳分壓(PCO2) 37.00 mmHg。床邊CR：(1)考慮雙肺炎性病變；(2)頸部—右側(cè)胸壁軟組織區(qū)積氣；心電圖正常。入院診斷：新型冠狀病毒性肺炎。入院后給予吸氧，利巴韋林、阿比多爾等抗病毒，甲強龍抗炎，免疫球蛋白以調(diào)節(jié)免疫，給予美羅培南+替考拉寧抗感染，孟魯司特減輕氣道高反應(yīng)，但患者氧合狀態(tài)惡化，呼吸衰竭明顯，無創(chuàng)及有創(chuàng)呼吸支持效果仍不佳，入院第5天行氣管插管有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，入院第6天在李蘭娟院士指導下行李氏人工肝治療方案阻斷炎性因子風暴。患者氧合指數(shù)持續(xù)下降，于入院后第10天經(jīng)病情討論行ECMO治療(V-V模式，血流量 2.4 L/min,氣流量4 L/min，轉(zhuǎn)速2 600 r/min，監(jiān)測ACT 160～200 s間波動， SaO285%～90%，SVO2>70%，尿量>1 ml·kg-1·h-1，體溫波動于35.0～36.0 ℃，肝素鈉持續(xù)泵入(1.8 ml/h),持續(xù)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛(咪達唑侖注射液8 ml/h+舒芬太尼5 ml/h),阿曲庫銨(5 ml/h)持續(xù)泵入，心血管活性藥物去甲腎上腺素持續(xù)泵入(3 ml/h)。入院第12天患者血氣指標惡化，并突發(fā)心率下降及室性心動過速，積極搶救后仍因呼吸循環(huán)衰竭死亡。ECMO治療前后CT影像學變化見圖1。

注：A.入科時；B.死亡前

例2.男，35歲，主因發(fā)熱、咳嗽10 d天入院。患者10 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，1月28日外院胸部CT未見明顯異常，體溫最高38 ℃，1月31日復查胸部CT示多發(fā)磨玻璃狀影，2月1日于外院門診行新冠病毒核酸檢測陽性，給予激素治療2 d(具體藥名不詳)及口服奧司他韋治療，體溫稍下降，但仍咳嗽，2月4日復查胸部CT示雙下肺明顯加重，且患者咳嗽癥狀無緩解，故門診擬(1)新型冠狀病毒性肺炎；(2)甲狀腺功能亢進收入院。既往史：甲狀腺功能亢進多年，現(xiàn)口服他巴唑，1片，1次/日，尿酸偏高。入院查體：T 37℃，SaO298%(吸純氧：5 L/min)，淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率97次/min，律齊，未聞及病理性雜音及額外心音，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。實驗室檢查：WBC 8.97×109/L， N 82.50 %， L 8.60 %， E 0%；ALT 90.00 U/L， AST 76.00 U/L， γ-GGT 115.00 U/L， TP 57.40 g/L， ALB 34.40 g/L， TBil 13.60 μmol/L，DBil 5.10 μmol/L， SCr 64.00 μmol/L， eGFR 120.58 ml/min，NT-proBNP 143.00 pg/ml， hs-CRP>5.00 mg/L， CRP 37.8 mg/L， PCT 0.051 ng/ml，D-D 0.48 mg/L。血氣分析: pH 7.40， PO2111.00 mmHg， PCO243.00 mmHg。床邊CR：考慮病毒性肺炎(重癥)，右側(cè)氣胸；心電圖示：竇性心律，心電軸右偏。入院后痰培養(yǎng)及左腹股溝區(qū)切口培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌，血培養(yǎng)檢出近平滑念珠菌，胸水培養(yǎng)檢出白色念珠菌。診斷：(1)新型冠狀病毒性肺炎；(2)膿毒癥休克；(3)血流感染(真菌)；(4)ARDS 呼吸衰竭；(5)MODS(心臟、肝臟、凝血系統(tǒng)、腎臟、免疫系統(tǒng))；(6)中度貧血；(7)低蛋白血癥；(8)甲狀腺功能亢進。入院后積極予以阿比多爾等抗病毒，甲強龍抗炎，免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫，伏立康唑抗真菌、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染，加強腹股溝區(qū)及骶尾部換藥，營養(yǎng)支持等對癥治療。入院后第5天患者自覺呼吸費力，經(jīng)高流量給氧(吸氧濃度60%)后氧合指數(shù)進行性下降，遂氣管插管呼吸機輔助呼吸。入院第7天氧合改善差，PO2低于100 mmHg，因頑固低氧血癥，單純呼吸機支持治療不能緩解，經(jīng)病情討論予以ECMO治療。經(jīng)過積極治療后患者一般情況逐漸好轉(zhuǎn)，于第31天撤離ECMO，行單純機械通氣。入院第60天患者復查相關(guān)指標未見明顯異常，胸部影像學提示，與前片比較，雙肺感染及胸壁軟組織積氣明顯吸收，右側(cè)少量氣胸，左側(cè)已吸收(見圖2)?；颊咝锌祻湾憻捄笠话闱闆r恢復良好，經(jīng)并病情評估轉(zhuǎn)出ICU，后經(jīng)隨訪療效顯著。

注：A.入科時；B.脫機時

例3.男，65歲，主因畏寒、發(fā)熱2個月伴胸悶、氣喘1個月入院?；颊哂?個月前開始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.6 ℃，無明顯咳嗽、咯痰，2月1日就診于外院，胸部CT提示肺部感染(具體不詳)，給予奧司他韋及頭孢呋辛、更昔洛韋治療，1個月前患者自感出現(xiàn)胸悶、氣緊，行新冠病毒核酸檢測陽性，給予莫西沙星、阿比多爾、連花清瘟口服，因氣緊明顯緩解，遂住院給予吸氧，抗病毒(阿比多爾、克力芝)，抗感染(莫西沙星)，止咳平喘，后復查胸部CT提示雙肺重度感染較前加重，右肺上葉胸膜下可疑肺大泡，縱隔淋巴結(jié)增大，雙側(cè)胸膜肥厚粘連?；颊卟∏橹饾u加重，SaO2最低51%，予氣管插管有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，俯臥位通氣及V-V模式ECMO治療。外院住院期間患者痰培養(yǎng)提示醋酸鈣不動桿菌、大腸埃希式菌，血培養(yǎng)提示MRSA，抗感染方案改為美羅培南及萬古霉素，后因病情加重轉(zhuǎn)入院。既往無特殊病史。入院查體：T 36.2 ℃，SaO299%(ECMO)，淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心率88次/min，律齊，未聞及病理性雜音及額外心音，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。實驗室檢查：WBC 5.90×109/L，N 92.80%，L 3.20%，E 0%；ALT 28.00 U/L， AST 63.00 U/L，γ-GGT 96.00 U/L， TP 56.60 mg/L， Alb 39.80 g/L， TBil 30.20 μmol/L， DBil 13.70 μmol/L，SCr 47.00 μmol/L，eGFR 110.89 ml/min，PCT 1.190 ng/ml，NT-proBNP 1 131.00 pg/ml， D-D 18.65 mg/L。血氣分析: pH 7.36， PO2108.00 mmHg， PCO242.00 mmHg。床邊CR：兩肺感染，頸部、胸部皮下氣腫，縱隔積氣可疑；心電圖正常?；颊邚耐庠恨D(zhuǎn)至我院ICU一直依靠ECMO維持呼吸及循環(huán)，并積極予以美羅培南及萬古霉素抗感染，阿比多爾抗病毒，甲強龍抗炎，免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫，營養(yǎng)支持及穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等對癥治療。于入院第34天在陳靜瑜教授團隊指導下行武漢市首例新冠肺炎患者雙肺移植術(shù)。術(shù)后患者移植供肺功能尚可，能較好維持氧合參數(shù)，后經(jīng)病情評估于入院第35天撤離ECMO，經(jīng)密切觀察病情，患者目前移植肺能維持氧合指數(shù)于正常范圍，生命體征趨于平穩(wěn)，于第43天轉(zhuǎn)出ICU，后動態(tài)隨訪?；颊逧CMO治療前后胸部CT影像學變化見圖3。

注： A.入科時；B.肺移植后ECMO脫機時

2 討 論

COVID-19是一種由新型冠狀病毒感染引起的急性肺炎，新型冠狀病毒主要的傳播途徑是經(jīng)呼吸道飛沫、氣溶膠和直接接觸傳播，人感染后潛伏期為1～14 d，且潛伏期仍具有傳染性[3]?；颊叱跏及Y狀多為發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛、干咳、呼吸困難等嚴重表現(xiàn)。自COVID-19暴發(fā)以來，其發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢。新冠病毒主要侵犯免疫力低下的患者，尤其是有基礎(chǔ)疾病或合并有糖尿病的老年人群，其通過結(jié)合機體各大細胞表面的ACE-2破壞各大組織器官，例如消化道、胰腺、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)等。在ICU，部分危重癥病例可出現(xiàn)ARDS、膿毒癥休克、MODS甚至死亡。在相關(guān)指南中缺乏針對病原體的有效抗病毒藥物，重癥單元主要加強以隔離及對癥支持治療為主。

我院應(yīng)用ECMO技術(shù)救治了3例新冠肺炎患者。3例患者均診斷為COVID-19危重型，入院時胸部影像學均表現(xiàn)出不同程度的磨玻璃浸潤影，其中2例患者因病情進展在入住ICU后常規(guī)有創(chuàng)通氣難以維持氧合指數(shù)，經(jīng)病情評估采用ECMO治療，1例患者于外院已經(jīng)啟用ECMO直至入科后成功移植供肺后成功脫機。1例影像學進展迅速并出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭及多臟器功能障礙而死亡，另外2例患者經(jīng)過ECMO綜合治療后情況趨于穩(wěn)定，病變吸收且成功脫機并轉(zhuǎn)出ICU。

COVID-19可通過病毒毒力直接破壞肺泡組織，危重型患者往往表現(xiàn)為劇烈咳嗽、頑固性低氧血癥及呼吸窘迫導致的肺功能惡化[4]，即使使用了積極的有創(chuàng)呼吸機維持通氣仍難以使氧合指數(shù)達到理想水平。除了傳統(tǒng)的抗感染、抗病毒、營養(yǎng)支持及人工肝技術(shù)外，ECMO的治療地位尤為重要。

ECMO技術(shù)在臨床應(yīng)用已久，其本質(zhì)是一種改良的人工心肺機，核心部分為膜肺和血泵，分別起到人工肺和人工心臟的作用，最早主要適用于心臟外科手術(shù)的體外循環(huán)輔助，可以對重癥心肺功能衰竭患者進行一定程度的心肺支持[5]。ECMO運轉(zhuǎn)時首先將血液從靜脈端引出，通過膜肺吸收氧同時排出CO2，血液經(jīng)過氣體交換后在泵的推動下可回輸?shù)届o脈(V-V模式)或動脈(V-A模式)。在不同的情況下，兩種模式可分別用于不同的患者。筆者認為，任何手段包括ECMO都存在利弊，由于管路的肝素化，相關(guān)并發(fā)癥如下肢缺血壞死、血液凝固、感染、大出血等同樣不可忽視。

本單元3例患者中所使用的模式均為右股V-右頸內(nèi)V的ECMO體外膜肺氧合支持治療模式。例1患者較年輕，主要表現(xiàn)為高熱，入院行影像學檢查可見肺部少許滲出(圖1)，經(jīng)過積極常規(guī)藥物治療及有創(chuàng)機械通氣，患者氧合指數(shù)進行性下降后使用ECMO，入住12天后血氣指標惡化，并突發(fā)心率下降及室性心動過速，最終因呼吸循環(huán)衰竭死亡，且最后一次胸部X線片可見雙肺透亮度下降，存在肺部惡化。例2患者同樣為年輕男性，以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀，入科時肺部影像學提示嚴重滲出及實變影、右側(cè)氣胸，經(jīng)過積極治療后出現(xiàn)氧合指數(shù)下降，啟用ECMO治療31 d后撤機，最后一次復查胸部影像學發(fā)現(xiàn)，雙肺感染明顯吸收，患者康復良好，能夠自主活動。例3為65歲老年患者，主要以畏寒、發(fā)熱伴胸悶、氣喘為主要癥狀，該患者在外院經(jīng)過較長時間的治療后病情惡化仍較快，在短期內(nèi)已啟用ECMO治療，轉(zhuǎn)入我科后行影像學檢查發(fā)現(xiàn)雙肺大面積實變，在陳靜瑜教授團隊指導下行武漢市首例新冠肺炎患者雙肺移植術(shù)，術(shù)后經(jīng)病情評估，移植供肺能較好維持氧合指數(shù)，于第35天成功撤離ECMO，患者康復良好。

作為治療COVID-19的輔助治療手段之一，上述病例的治療經(jīng)驗提示，除了積極的治療、護理、營養(yǎng)支持和心理安慰外，感染的控制及出血的預防至關(guān)重要[6]。首先穿刺部位是一個有創(chuàng)操作區(qū)域，其發(fā)生感染的風險較高，在護理工作中需密切監(jiān)測及換藥，同時管路的清潔、氧合器的定期更換可有效減少病菌的定植；其次由于ECMO的運作需要血液循環(huán)的肝素化，患者的血液處于持續(xù)的低凝狀態(tài)，這對內(nèi)臟出血包括胃腸道、腦、心臟、肢體末梢循環(huán)都存在一定的影響，通常將活化部分凝血活酶時間(APTT)設(shè)置為180～200 s的范圍，同時要密切監(jiān)測管路中有無血栓形成。在日常工作中，部分患者存在口腔或氣管切口滲血等情況，有時需根據(jù)病情糾正凝血功能改善出血情況。

結(jié)合文獻復習，對于危重型COVID-19患者，如果存在ECMO的適應(yīng)證，早期積極有效的治療依然顯得重要。臨床醫(yī)師要高度重視，特別是影像學進展迅速，呼吸循環(huán)功能難以維持的情況下要謹慎采取措施。任何輔助治療手段都各有利弊，要綜合評估病情進行選擇，以達到最好的治療效果。