急性冠狀動脈綜合征患者PCI術(shù)后應(yīng)用瑞百安對血管內(nèi)皮功能的影響

馮莉萍，周桃，劉成偉，許蓓

急性冠脈綜合征(ACS)是一種危害心血管的危重癥，患者1年內(nèi)病死率超過10%，4年內(nèi)病死率超過35%[1]。臨床上治療ACS有效方式是進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)，且術(shù)后多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進行雙抗血小板治療[2]。但PCI治療過程中可能會誘發(fā)粥樣斑塊破裂，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的損傷及炎性因子水平的升高，增加血栓形成的風(fēng)險，進而并發(fā)諸多不良心血管事件[3]。瑞百安(Repatha)是一種新型的用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥的PCSK9抑制劑，通過抑制PCSK9與低密度脂蛋白(LDL)受體結(jié)合，進而降低血液中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平[4]。瑞百安除用于降血脂治療外，還可用于動脈粥樣硬化性心血管病的治療，但目前相關(guān)研究較少?，F(xiàn)觀察阿托伐他汀聯(lián)合瑞百安對PCI術(shù)后ACS患者血管內(nèi)皮功能、炎性細胞因子、血脂水平及不良心血管事件發(fā)生率的影響，為ACS的治療提供依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月—2019年4月武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科CCU行PCI術(shù)治療ACS患者100例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各50例。觀察組男31例，女19例，年齡59～77(64.25±3.18)歲；病程4～7(5.17±0.67)d；病理類型：不穩(wěn)定型心絞痛24例，急性ST段抬高型心肌梗死14例，急性非ST段抬高型心肌梗死12例。對照組男30例，女20例，年齡58～79(63.78±4.21)歲；病程5～7(5.34±0.54)d；病理類型：不穩(wěn)定型心絞痛26例，急性ST段抬高型心肌梗死13例，急性非ST段抬高型心肌梗死11例。2組患者性別、年齡、病程及病理類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～85歲；②符合“2015中國急診急性冠狀動脈綜合征臨床實踐指南(二)——診斷篇”相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③無相關(guān)禁忌證可行PCI治療患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心力衰竭及造血系統(tǒng)疾?。虎诤喜?yán)重肝、腎功能不全；③合并嚴(yán)重自身免疫性或感染性疾??；④近1個月內(nèi)出現(xiàn)過嚴(yán)重創(chuàng)傷或活動性出血；⑤合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法 入院后2組患者均接受相同的常規(guī)治療，包括擴張冠狀動脈、β受體阻滯劑及相關(guān)危險因素的控制。2組患者行PCI手術(shù)前均服用阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg/d和硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲公司)75 mg/次，2次/d。PCI術(shù)后，對照組給予阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司) 80 mg/d 晚飯后頓服，1個月后改為20 mg/d繼續(xù)維持治療2年以上。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用瑞百安(美國Amgen Manufacturing Limited公司)140 mg/次皮下注射，2周1次，持續(xù)治療8周后，停用瑞百安并繼續(xù)使用阿托伐他汀20 mg維持治療。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 患者行PCI術(shù)前、術(shù)后24 h及術(shù)后1個月均抽取空腹肘靜脈血5 ml，放置-20℃環(huán)境中待測。

1.4.1 血管內(nèi)皮功能測定：利用ELISA試劑盒(上海太陽生物技術(shù)公司提供)檢測血漿血管性假血友病因子(vWF)，利用放射免疫法測定內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平 。

1.4.2 炎性細胞因子測定：利用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平，免疫速率散射比濁法檢測高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒均由上海瑞朔生物科技有限公司提供。

1.4.3 血脂測定：利用常規(guī)方法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.5 隨訪情況：記錄患者住院及出院后門診復(fù)查或電話隨訪1個月內(nèi)不良心血管事件發(fā)生次數(shù)，包括急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛及心源性猝死等。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 與PCI前比較，PCI 24 h后2組患者vWF、ET-1顯著升高，NO顯著降低(P<0.01)，治療1個月后2組患者vWF、ET-1降低，NO升高(P<0.05)，且觀察組患者vWF、ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 2組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)變化比較

2.2 2組治療前后血清炎性細胞因子比較 與PCI前比較，PCI 24 h后2組TNF-α、IL-6、CRP水平均顯著升高(P<0.05)；與PCI前比較，治療1月后2組患者TNF-α、IL-6、CRP均顯著降低(P<0.01)，且觀察組患者TNF-α、IL-6、CRP水平低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后炎性細胞因子水平變化比較

2.3 2組治療前后血脂水平比較 與PCI前比較，PCI 1個月后2組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，HDL-C水平顯著升高(P<0.01)，且觀察組患者TC、TG、LDL-C水平顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

2.4 2組不良心血管事件比較 隨訪過程中觀察組再發(fā)心絞痛1例；對照組急性心肌梗死2例，再發(fā)心絞痛4例，心源性猝死1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(2.00%)低于對照組(14.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.891，P=0.027)。

3 討 論

PCI術(shù)是目前治療ACS最為快速有效的方式，但術(shù)中使用的球囊血管成形術(shù)及支架置入術(shù)會損傷冠狀動脈血管內(nèi)膜，術(shù)后容易形成血栓及再狹窄，對于PCI術(shù)療效造成了極大的影響，因此在PCI術(shù)后針對性地進行改善血管內(nèi)皮功能及炎性反應(yīng)的治療，對于降低不良心血管事件發(fā)生率有積極意義[6-8]。

vWF是由血管內(nèi)皮細胞及巨核細胞合成的多單體聚合物，合成后存儲于Weibel-Palade小體中，當(dāng)血管內(nèi)皮細胞受損后，將從Weibel-Palade小體釋放進入血液，誘導(dǎo)血小板在血管內(nèi)膜處聚集，還會促進血栓素A2的合成及釋放，進而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能降低，臨床上常作為血管內(nèi)皮功能損傷的標(biāo)志物和ACS斑塊破裂及血栓形成的預(yù)測指標(biāo)[9-10]。ET-1和NO是由血管內(nèi)皮細胞合成的調(diào)控血管功能的細胞因子，ET-1作為血管收縮因子發(fā)揮作用，機體正常時，ET-1水平極低且容易清除，當(dāng)處于心肌梗死等病理狀態(tài)時，血清中ET-1水平顯著升高[11]；NO是由一氧化氮合酶(NOS)催化生成的產(chǎn)物，具有舒張血管平滑肌、抗血小板、抗動脈粥樣硬化等功能[12]，因此臨床上把ET-1、NO水平作為評價血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后24 h患者vWF、ET-1水平顯著升高，NO水平顯著降低，但經(jīng)過瑞百安聯(lián)合阿托伐他汀治療1個月后，vWF、ET-1水平顯著降低，NO水平顯著升高。PCI術(shù)后引起斑塊破裂，黏附因子、生長因子、氧自由基等進入血中，引起平滑肌細胞增殖和遷移，從而引起血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能的損傷，可導(dǎo)致術(shù)后血管再狹窄，因此術(shù)后加強降脂、抗炎等綜合藥物治療有重要臨床意義。瑞百安是新一代降脂藥物，主要通過抑制PCSK9與LDL受體的結(jié)合，增加LDL-C降解，從而發(fā)揮降脂作用，因此PCI術(shù)后采取瑞百安聯(lián)合阿托伐他汀治療可進一步鞏固并維持PCI術(shù)療效。陳洪濤等[13]研究表明，PCI術(shù)后給予阿托伐他汀支持治療，能夠顯著提高NOS的表達，提高內(nèi)皮細胞NO的合成及分泌，有效舒張血管內(nèi)皮，改善血管內(nèi)皮功能，降低再狹窄的發(fā)生率，與本研究結(jié)果一致，同時本研究表明瑞百安能夠進一步改善內(nèi)皮功能。

表3 2組患者治療前后血脂水平變化比較

有研究表明，PCI治療引起的心肌再灌注損傷會引起炎性反應(yīng)，同時斑塊的破裂也會加重炎性反應(yīng)，TNF-α、IL-6、CRP作為重要的炎性細胞因子，大多數(shù)ACS患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平均會顯著升高，能夠反映患者體內(nèi)的非特異性炎性反應(yīng)情況[14-16]。本研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后24 h，TNF-α、IL-6、CRP等水平較術(shù)前顯著升高，提示PCI術(shù)在恢復(fù)梗死部位血流時，可能引起了缺血再灌注損傷或者斑塊破裂，加重了炎性反應(yīng)，但給予瑞百安聯(lián)合阿托伐他汀治療1個月后，炎性細胞因子水平顯著降低，表明聯(lián)合治療能夠顯著緩解患者炎性反應(yīng)。黃興紅等[17]研究證實，PCI術(shù)能夠引起心肌灌注不良，且負荷量使用阿托伐他汀能夠改善心肌灌注損傷引起的炎性細胞因子水平升高，與本研究結(jié)果相符。同時本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者治療1個月后，血脂水平均得到了改善，但是瑞百安聯(lián)合阿托伐他汀治療對血脂水平改善效果更佳。

不良心血管事件的發(fā)生是影響PCI術(shù)效果的最重要因素[18]，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞百安聯(lián)合阿托伐他汀治療患者的不良心血管事件發(fā)生率顯著低于單純應(yīng)用阿托伐他汀治療，表明聯(lián)合治療能夠更有效降低PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生率。Sabatine等[19]研究表明，瑞百安聯(lián)合他汀類治療ACS能夠使不良心血管事件的發(fā)生率明顯降低，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，瑞百安作為一種新型的用于治療高LDL-C的PCSK9抑制劑，除有效控制ACS患者PCI術(shù)后的血脂水平外，還能夠改善血管內(nèi)皮細胞功能，降低ACS及PCI術(shù)引發(fā)的炎性反應(yīng)，同時還可以降低不良心血管事件的發(fā)生率，值得臨床上推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

馮莉萍：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；周桃：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；劉成偉：進行統(tǒng)計學(xué)分析;許蓓：課題設(shè)計，論文撰寫