連續(xù)性腎臟替代治療在膿毒癥救治中的應(yīng)用進(jìn)展

林新強(qiáng) 陳利群

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科（重慶400016）

膿毒癥（sepsis）被定義為宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，但目前普遍認(rèn)為與病原體（細(xì)菌、真菌、病毒或不典型病原體）侵入體內(nèi)后激活免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的各種促炎、抗炎介質(zhì)及細(xì)胞因子［如白介素（interleukin，IL）家族、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族］等有著十分密切的關(guān)系［1-2］，這些炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子大量進(jìn)入循環(huán)導(dǎo)致“炎癥風(fēng)暴”，造成各個(gè)系統(tǒng)和器官受損和機(jī)體免疫功能紊亂［3］，甚至膿毒性休克（septic shock）、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），其致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)生率在50%左右［4］，膿毒癥在ICU病死率為25.8%，院內(nèi)病死率為35.3%，顯著高于非膿毒癥患者［5］。

連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）包括連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析（continuousveno-venous hemodialysis，CVVHD）、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）等。1995年在美國(guó)圣地亞哥舉辦的第一屆CRRT國(guó)際性學(xué)術(shù)會(huì)議上，CRRT首次被定義為“采用每天持續(xù)24 h或接近24 h的一種長(zhǎng)時(shí)間的、連續(xù)性的體外血液凈化治療來(lái)替代受損的腎臟功能”，主要通過(guò)對(duì)流、超濾、彌散、吸附原理，緩慢并連續(xù)地清除患者體內(nèi)超負(fù)荷的水分及有害溶質(zhì)。此后，CRRT在全球范圍內(nèi)開(kāi)始大規(guī)模用于臨床實(shí)踐，并發(fā)展出包括血漿置換（plasma exchange，PE）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、高容量血液濾過(guò)（high volume hemofiltration，HVHF）、配對(duì)血漿濾過(guò)吸附（coupled plasma filtration adsorption，CPFA）等更多更前沿的治療方式，各種血濾器和膜材也不斷推陳出新［6］。近年來(lái)許多研究表明CRRT治療能改善膿毒癥患者癥狀，縮短住院時(shí)間和治療費(fèi)用，提高患者生存率，其在救治危重癥患者中扮演了重要的角色［7-9］。本文就CRRT各種治療模式及相關(guān)血濾器和膜材在膿毒癥救治中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 膿毒癥患者啟動(dòng)CRRT 的時(shí)機(jī)

盡管?chē)?guó)際上對(duì)于AKI患者何時(shí)啟動(dòng)CRRT已有明確指導(dǎo)［10］，但對(duì)于膿毒癥患者目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究表明早期啟動(dòng)CRRT對(duì)患者獲益更加明顯［11］。對(duì)比晚期啟動(dòng)CRRT，早期啟動(dòng)CRRT可以顯著降低28 d死亡率［12］。中國(guó)的血液凈化專(zhuān)家共識(shí)［13］認(rèn)為對(duì)于包括膿毒癥在內(nèi)的危重癥患者，只要存在藥物治療無(wú)效的水鈉潴留、心力衰竭、肺水腫等并發(fā)癥和嚴(yán)重的電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，以及需要立即清除體內(nèi)蓄積的毒素、炎癥介質(zhì)等危及生命的因素等，即可開(kāi)始CRRT治療，而且盡早啟動(dòng)CRRT的療效優(yōu)于晚期啟動(dòng)。

2 膿毒癥患者的CRRT 模式

2.1 CVVH 和CVVHDF在臨床上CVVH應(yīng)用最為廣泛，其主要通過(guò)對(duì)流清除溶質(zhì)，而CVVHDF在對(duì)流的基礎(chǔ)上結(jié)合彌散作用清除溶質(zhì)，這可能對(duì)細(xì)胞因子這類(lèi)中分子溶質(zhì)有更好的清除率。冼凌軍等［8］的研究證實(shí)了在膿毒癥患者中應(yīng)用CVVH，相較常規(guī)治療的患者，其體內(nèi)的IL-1β、IL-6、TNF-α、PCT、CRP水平均有顯著下降，表明CVVH能有效地改善患者的炎癥反應(yīng)，從而可能控制炎癥進(jìn)展和減少器官功能損害。但PREMUZIC等［14］研究發(fā)現(xiàn)予CVVH和CVVHDF治療膿毒癥患者，兩組間在改善患者預(yù)后方面沒(méi)有顯著性的差異。

2.2 HVHFHVHF是在CVVH的基礎(chǔ)上，加快置換液的輸入速度至50～70 mL/（kg·h）以上，并每日持續(xù)24 h。如果將置換液輸入速度加快到100～120 mL/（kg·h），每次治療持續(xù)4～8 h的治療方式又被稱(chēng)為極高容量血液濾過(guò)。HVHF中加快的超濾速度被認(rèn)為可以加強(qiáng)中分子溶質(zhì)的清除能力，從而高效地清除炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等有害溶質(zhì)。BORTHWICK等［15］回顧了多篇相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，對(duì)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者應(yīng)用HVHF是安全的，但只有極低質(zhì)量證據(jù)表明其可以改善患者預(yù)后。ANKAWI等［16］回顧發(fā)現(xiàn)HVHF在改善血流動(dòng)力學(xué)、減少住院天數(shù)及降低短期病死率等方面都沒(méi)有顯著的作用。目前臨床上基本不再應(yīng)用HVHF救治膿毒癥。

2.3 血漿置換血漿置換最初用于中毒、自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病的治療，通過(guò)棄置包含有害的外源性病原體及其產(chǎn)物、內(nèi)源性炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的血漿，可能會(huì)對(duì)膿毒癥患者有益。REEVES等［17］回顧了以往的研究發(fā)現(xiàn)用血漿置換治療的嚴(yán)重膿毒癥患者的生存率超過(guò)了70%，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中卻產(chǎn)生了矛盾的結(jié)果。RIMMER等［18］薈萃分析顯示沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦血漿置換作為膿毒癥或膿毒性休克患者的輔助治療。也有一項(xiàng)初步研究稱(chēng)膿毒癥患者經(jīng)血漿置換治療后，血流動(dòng)力明顯改善，循環(huán)中IL-6、IL-8顯著降低，但由于缺乏對(duì)照，無(wú)法顯示患者的預(yù)后是否從中獲益［19］，目前仍需要更為嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估血漿置換的治療效果。在臨床決策中，大劑量血漿獲取的不易有時(shí)限制了血漿置換的應(yīng)用。

2.4 CPFACPFA是一個(gè)由血漿吸附和CRRT序貫組成的治療模式，將患者的血液從體內(nèi)引出，經(jīng)過(guò)血漿過(guò)濾器將血漿和血細(xì)胞分離，血漿再通過(guò)一個(gè)吸附柱吸附有害溶質(zhì)后再與血細(xì)胞重新混合成全血。相較于血漿置換，CPFA時(shí)血漿在吸附柱中非選擇性地清除了多種膿毒癥相關(guān)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子后再進(jìn)行序貫CRRT，減少了外源性血漿的消耗，并且可能會(huì)降低由異源性血漿輸入導(dǎo)致的自身免疫激活的發(fā)生率［20］。較早的一項(xiàng)前瞻性研究認(rèn)為CPFA使膿毒癥患者得到血流動(dòng)力學(xué)上的獲益［21］。但LIVIGNI等［22］對(duì)比CPFA和標(biāo)準(zhǔn)化CRRT治療的效果，在住院期間病死率、新發(fā)臟器功能衰竭和ICU停留時(shí)間這三個(gè)方面均未觀察到差異，認(rèn)為這可能與CPFA管路更容易凝血有關(guān)，但膿毒癥患者往往合并嚴(yán)重的凝血功能障礙，有極高的出血風(fēng)險(xiǎn)，CPFA復(fù)雜的管路和濾器及吸附柱設(shè)計(jì)對(duì)抗凝方案提出了不小的挑戰(zhàn)。另外，昂貴的治療費(fèi)用和對(duì)操作人員極高的要求也限制了CPFA在臨床上的應(yīng)用。

2.5 血液灌流血液灌流是將患者血液導(dǎo)出體外，流經(jīng)有吸附作用的吸附柱，吸附血液中的中大分子有害溶質(zhì)的一種血液凈化方式。CVVHDF聯(lián)合血液灌流治療重癥急性胰腺炎可以顯著降低患者CRP水平至基線的60%，這可能歸因于炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的吸附。但也有研究顯示使用傳統(tǒng)的吸附柱（如樹(shù)脂HA330等）治療重癥急性胰腺炎并不能改善患者預(yù)后［23］。

3 用于治療膿毒癥的CRRT相關(guān)血濾器及膜材

隨著生物材料等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，以及對(duì)膿毒癥認(rèn)識(shí)的不斷更新，一些生物相容性?xún)?yōu)秀，能吸附內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的吸附柱或血濾膜等逐漸用于救治膿毒癥患者，明顯改善膿毒癥患者預(yù)后。

3.1 多粘菌素B（Polymyxin B，PMX）吸附柱革蘭氏陰性（G-）菌感染患者較革蘭氏陽(yáng)性（G+）菌感染患者表現(xiàn)出更明顯的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克傾向［2］。內(nèi)毒素作為G-菌的細(xì)胞壁成分，被認(rèn)為是導(dǎo)致膿毒癥瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始動(dòng)因素。有研究［24］表明，抗菌藥物多粘菌素B通過(guò)直接中和內(nèi)毒素以及抑制IL-6和TNF-α的分泌從而減輕炎癥反應(yīng)。PMX吸附柱是將多粘菌素B固定在基本材料聚苯乙烯表面，血流通過(guò)時(shí)直接吸附內(nèi)毒素從而發(fā)揮對(duì)膿毒癥患者的治療作用。自1997年在日本首次開(kāi)展了PMX-DHP（多粘菌素B-直接血液灌流）技術(shù)用于膿毒癥的治療以來(lái)，PMX-DHP在日本被批準(zhǔn)作為膿毒癥的輔助治療。TERAYAMA等［25］通過(guò)薈萃分析顯示PMX-DHP對(duì)膿毒癥患者降低病死率有益，而且病情越重的患者獲益越明顯。但也有一些多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示PMXDHP在改善血流動(dòng)力和降低病死率方面未觀察到顯著獲益［26-27］，所以需要更大樣本量的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)找到支持或反駁PMX-DHP對(duì)膿毒癥患者治療效果的證據(jù)。

3.2 Cytosorb 吸附柱Cytosorb吸附柱的主要材料是二乙烯苯，吸附柱中的二乙烯苯微?？梢晕街蟹肿恿康娜苜|(zhì)，因此Cytosorb對(duì)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的吸附作用十分明顯。體外研究［28］發(fā)現(xiàn)Cytosorb對(duì)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的清除能力明顯強(qiáng)于PMX吸附柱，但對(duì)內(nèi)毒素幾乎沒(méi)有清除作用。Cytosorb對(duì)穩(wěn)定血流動(dòng)力和改善器官功能有一定作用［29-31］，仍然缺乏更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行拇髽颖九R床試驗(yàn)探究其對(duì)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的清除能力是否能有效應(yīng)用于臨床并因此獲得更好的預(yù)后。

3.3 高截留（high cut-off，HCO）膜材HCO膜材較一般膜材有更大的孔徑，其允許分子量最大約60 kDa的溶質(zhì)通過(guò)并從血液中清除。大部分炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子分子量在其截留范圍內(nèi)，VILLA等［32］回顧了23篇關(guān)于HCO膜材的文章發(fā)現(xiàn)使用HCO膜材的血液凈化治療普遍降低了炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子（包括IL-4、IL-6、IL-1ra、IL-8、IL-10、IL-12和TNF-α等）的水平，并且與血流動(dòng)力學(xué)改善、器官功能恢復(fù)和氧合提升有相關(guān)性。隨后的一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究顯示，HCO膜材血液凈化治療可以降低感染G-菌的膿毒癥伴急性腎損傷患者的ICU死亡率，但對(duì)于醫(yī)院內(nèi)死亡率卻沒(méi)有觀察到相似的結(jié)果［33］。同時(shí)，HCO膜材的特性決定了其吸附后的膜表面會(huì)變得粗糙，或?qū)⒏斓貙?dǎo)致凝血從而減低濾器壽命，從而使其不能達(dá)到期望的治療效果。

3.4 oXiris 膜材oXiris膜材是在AN69（丙烯和甲磺酸鈉聚合物）膜表面采用多層線性結(jié)構(gòu)的聚乙烯亞胺陽(yáng)離子聚合物修飾處理，修飾處理后的膜材表面帶有正電荷，通過(guò)離子鍵吸附表面為負(fù)電荷的內(nèi)毒素，同時(shí)AN69還可以吸附炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，從而達(dá)到對(duì)膿毒癥的治療作用，且該膜材表面予以肝素預(yù)嫁接，擁有較好的生物相容性，并且可能更利于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的治療。MALARD等［28］的體外研究比較了PMX吸附柱、Cytosorb吸附柱和oXiris膜材的性能，發(fā)現(xiàn)在120 min時(shí)oXiris膜材和PMX吸附柱有相似的內(nèi)毒素清除率，并且都顯著優(yōu)于Cytosorb吸附柱；oXiris膜材和Cytosorb吸附柱的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的清除能力相近，并顯著優(yōu)于PMX吸附柱。BROMAN等［34］發(fā)現(xiàn)使用oXiris膜材的CRRT可以有效清除膿毒性休克相關(guān)急性腎衰竭患者循環(huán)中的內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6和IL-8，血流動(dòng)力學(xué)的改善可能與之有關(guān)。研究［35-36］顯示使用oXiris膜材的CRRT可以改善膿毒癥患者器官功能并且提高血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，但沒(méi)有觀察到對(duì)患者預(yù)后的獲益。PADALA等［37］的研究顯示使用新型膜材oXiris的CRRT可以降低新型冠狀病毒肺炎患者的炎癥標(biāo)志物水平，并且一半以上的患者預(yù)后因此得到改善。目前還需要更大規(guī)模的臨床研究繼續(xù)探索其治療效果與患者預(yù)后之間的關(guān)系。

4 總結(jié)和展望

膿毒癥作為導(dǎo)致危重癥患者死亡的重要原因，受到了醫(yī)務(wù)人員和研究者越來(lái)越多的關(guān)注。本文回顧了應(yīng)用CRRT救治膿毒癥的一些傳統(tǒng)的及近些年受到較多關(guān)注的方式方法，新型CRRT相關(guān)血濾器及膜材的應(yīng)用可能是未來(lái)的趨勢(shì)，其在高效清除導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子、清除循環(huán)中有害溶質(zhì)、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)和改善臟器功能等方面發(fā)揮著積極作用；但在安全性、經(jīng)濟(jì)效益及預(yù)后獲益等方面仍有一定爭(zhēng)議。隨著對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷更新，以及生物材料技術(shù)的高速發(fā)展，高效、安全的CRRT配套血濾器及膜材可能代表著未來(lái)CRRT治療膿毒癥的發(fā)展方向。