新型冠狀病毒肺炎合并心血管疾病患者使用抗病毒藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

倪國(guó)華 李昆 袁瓊

1四川省人民醫(yī)院（集團(tuán)）曉康之家健康管理中心（成都錦江曉康之家綜合門診部）（成都610020）；

2四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院健康管理中心（成都610072）；3武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系（武漢430065）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）具有強(qiáng)烈的傳染性和致病性，其感染機(jī)體引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）已在全球范圍內(nèi)對(duì)公共衛(wèi)生造成重大威脅。研究顯示，老年人和合并基礎(chǔ)疾病患者是SARS-CoV-2感染的高危人群，而COVID-19合并心血管基礎(chǔ)疾病比例約為40%，為所有合并癥之首，且抗病毒藥物對(duì)心血管系統(tǒng)有不同程度的不良影響。為提高臨床用藥的安全性和有效性，本文結(jié)合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》推薦的COVID-19抗病毒藥物［1］，總結(jié)抗病毒藥物和心血管藥物的相互作用、不良反應(yīng)以及聯(lián)合用藥對(duì)心血管系統(tǒng)的影響和用藥監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以促進(jìn)臨床安全、合理及有效用藥。

1 α-干擾素（IFN-α）

IFN-α是由白細(xì)胞產(chǎn)生的低分子蛋白，具有強(qiáng)大的廣譜抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性［2］。IFN-α可激活巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞，參與病毒感染的先天免疫應(yīng)答，增強(qiáng)宿主免疫防御能力。它能夠和病毒感染細(xì)胞的特異性受體結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制病毒的進(jìn)一步復(fù)制和擴(kuò)散。IFN-α能夠提高呼吸道黏膜對(duì)病毒的清除效果，COVID-19診療方案推薦COVID-19患者應(yīng)用IFN-α治療：成人每次5 000 000 U或相當(dāng)劑量，每天2次，霧化吸入，療程不超過(guò)10 d。

雖然霧化吸入IFN-α為局部用藥，具有一定程度的生物活性與安全性，但是，文獻(xiàn)報(bào)道亦證實(shí)，IFN-α的不良反應(yīng)可累及心血管系統(tǒng)，臨床使用過(guò)程中需警惕其心臟毒性，尤其對(duì)于合并高血壓、心律失常、缺血性心臟病等心血管疾病病史者，可能會(huì)加重已存在的心臟疾病。本藥禁用于有癥狀的心臟病患者，對(duì)于老年（＞60歲）心臟病患者，更應(yīng)高度警惕，在開(kāi)始本藥治療前應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查，在治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖變化，出現(xiàn)心血管并發(fā)癥者需及時(shí)停藥，并對(duì)癥治療，避免心肌梗死、心力衰竭等嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)的發(fā)生。

2 利巴韋林（ribavirin）

利巴韋林是一種人工合成的核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒活性，它可干擾病毒mRNA和蛋白質(zhì)的合成，阻止病毒的生成，從而抑制病毒的進(jìn)一步復(fù)制與傳播。研究顯示，利巴韋林治療COVID-19具有一定療效，但《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》不推薦單獨(dú)使用利巴韋林。

利巴韋林在體內(nèi)清除緩慢，藥物能夠直接進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，且蓄積量大，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（溶血性貧血、白細(xì)胞減少等）及心律失常、心慌、紫紺等發(fā)生率較高，老年患者更易發(fā)生溶血性貧血，合并心血管疾病的貧血患者使用利巴韋林，可能會(huì)增加其心功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)生致死性和非致死性心肌梗死等心血管不良事件［3］。

大劑量使用利巴韋林可致心肌損傷，其引起的心臟不良反應(yīng)包括心律失常、呼吸困難等，有心血管系統(tǒng)癥狀或心臟病史患者不應(yīng)使用。利巴韋林和IFN-α聯(lián)用時(shí)增加高血壓、心律失常和心肌梗死等心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，推薦有心臟疾病的患者在利巴韋林治療前進(jìn)行心電圖檢查，治療期間密切監(jiān)測(cè)心電圖。如用藥后出現(xiàn)任何心血管惡化癥狀，應(yīng)立即停藥并給予相應(yīng)治療。既往存在呼吸道疾患，如慢性阻塞性肺病、哮喘患者可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等癥狀。利巴韋林與香豆素類抗凝劑合用，會(huì)導(dǎo)致其抗凝效果降低，故二者需謹(jǐn)慎合用，如需合用，須監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），調(diào)整華法林劑量以使INR維持在合適水平。

3 阿比多爾（arbidol）

阿比多爾是血凝素抑制劑，為非核苷類廣譜抗病毒藥物，具有免疫增強(qiáng)作用。阿比多爾對(duì)多種病毒（流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、鼻病毒等）均有抑制作用。阿比多爾主要是通過(guò)激活人體內(nèi)的抗病毒蛋白-2，5-寡聚腺苷酸合成酶，誘導(dǎo)干擾素生成，特異性地抑制病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的融合和病毒DNA、RNA的合成，從而抑制病毒的復(fù)制［4］。阿比多爾還具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生等多種藥理作用［5］。體外研究發(fā)現(xiàn)，阿比多爾對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV具有顯著的抑制作用［6］。李蘭娟等研究發(fā)現(xiàn)，阿比多爾（10 ～30 μmol/L）能有效抑制冠狀病毒且達(dá)到60倍。阿比多爾可引起心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)，有竇房結(jié)病變、存在房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩或心功能不全的患者慎用，用藥期間監(jiān)測(cè)心電圖。

4 洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir，LPV/r）

4.1 藥理學(xué)特性洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）的商品名為克力芝（Kaletra），是由洛匹那韋和利托那韋組成的復(fù)方制劑，屬于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制藥，臨床上主要用于治療HIV［7］。洛匹那韋經(jīng)肝細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系代謝，通過(guò)阻斷HIV病毒聚蛋白的裂解發(fā)揮抗病毒作用，而利托那韋既是CYP3A4和CYP2D6的底物，也是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，利托那韋能夠通過(guò)抑制由CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝活性，提高血漿中洛匹那韋的血藥濃度以達(dá)治療效果［8］，因而LPV/r可升高主要通過(guò)CYP3A代謝的藥物的血藥濃度，與多種藥物聯(lián)用都可能引發(fā)藥物相互作用，增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，引起嚴(yán)重和/或致命不良事件［9-10］?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第八版）》不推薦單獨(dú)使用LPV/r、LPV/r與IFN-α、利巴韋林等抗病毒藥物聯(lián)用治療COVID-19有更好的臨床改善［11］。因此在使用LPV/r時(shí)應(yīng)格外關(guān)注與其他藥物的潛在相互作用，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎使用并需要開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切關(guān)注不良反應(yīng)。

4.2 不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)LPV/r的常見(jiàn)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)有血壓升高、血糖異常、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等獲得性脂代謝障礙［12］。LPV/r與他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀等聯(lián)合使用，能夠通過(guò)抑制CYP3A4酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的活性減慢他汀類藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，使得血藥濃度急劇升高，增加橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。以下患者謹(jǐn)慎使用：膽固醇基礎(chǔ)水平和甘油三酯較高，既往有血脂異常病史。當(dāng)需要應(yīng)用羥甲基戊二酰單酰輔酶（HMG-CoA）還原酶抑制劑時(shí)，推薦使用其他非CYP3A4酶代謝藥物如氟伐他汀或普伐他汀，并使用最低有效劑量［13］。臨床上需監(jiān)測(cè)血壓、血糖、體質(zhì)量和血脂水平，同時(shí)需注意停藥后動(dòng)態(tài)復(fù)查血脂水平，若明顯升高需及時(shí)處理。

LPV/r可出現(xiàn)輕度的無(wú)癥狀性PR間期延長(zhǎng)，與可能引起PR間期延長(zhǎng)的藥物（β-腎上腺素受體阻斷劑、地高辛、地爾硫卓、維拉帕米、阿扎那韋等）聯(lián)合使用，可能發(fā)生Ⅱ度、Ⅲ度和高度房室傳導(dǎo)阻滯，需加強(qiáng)心電圖監(jiān)測(cè)。LPV/r在臨床應(yīng)用中可引起QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常等，應(yīng)避免與其他可以延長(zhǎng)QT間期的藥物合用，如奎尼丁、克拉霉素、紅霉素、氯苯那敏等。同時(shí)避免用于先天性長(zhǎng)QT綜合征患者，并謹(jǐn)慎用于有心律失常病史，易引起低鉀血癥（包括腎小管酸中毒、原發(fā)性醛固酮增多癥等）的患者。

LPV/r抗凝藥物的相互作用：LPV/r與華法林合用，可誘導(dǎo)CYP2C9，影響華法林血藥濃度，需加強(qiáng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）監(jiān)測(cè)。與利伐沙班合用，可抑制CYP3A和P-gp，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦聯(lián)合使用。若必須合用，需采用醫(yī)療干預(yù)減少或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。LPV/r與二氫砒啶類鈣通道阻滯劑（非洛地平，硝苯地平等）合用可升高血藥濃度，增強(qiáng)藥理作用，出現(xiàn)低血壓及心血管事件等不良反應(yīng)，合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。LPV/r與抗心律失常藥物（決奈達(dá)隆，利多卡因，奎尼?。?、抗心絞痛藥物（雷諾嗪）、胃腸道促動(dòng)力藥（西沙比利）等合用可升高藥物的血藥濃度，增加發(fā)生心律失常及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。地高辛可抑制P-gp藥物代謝，升高其血藥濃度，導(dǎo)致毒副作用，故二者須謹(jǐn)慎合用，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)地高辛濃度。LPV/r與胺碘酮合用可引起嚴(yán)重惡性心律失常；與伊伐布雷定合用增加心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)；與替格瑞洛合用增加出血風(fēng)險(xiǎn)；與托伐普坦合用增加血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)；與西地那非、伐地那非用于治療肺動(dòng)脈高壓時(shí)有低血壓風(fēng)險(xiǎn)，禁止與以上藥物聯(lián)合使用［14］。

5 磷酸氯喹（chloroquine phosphate）

5.1 藥理學(xué)特性氯喹是一種被廣泛使用的抗瘧疾藥物，已經(jīng)在臨床應(yīng)用了70多年。磷酸氯喹是氯喹的磷酸鹽，氯喹的藥理作用十分廣泛，能抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、阻止免疫復(fù)合物形成、抑制前列腺素的合成，其抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用成為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等疾病的重要藥物。研究表明，氯喹可有效預(yù)防和阻止SARS在細(xì)胞中的復(fù)制，氯喹可通過(guò)阻滯宿主細(xì)胞干擾SARS-CoV細(xì)胞受體的糖基化轉(zhuǎn)移酶活性，阻斷病毒與ACE2受體的結(jié)合，從而抑制SARS-CoV的復(fù)制和病毒侵入［15］。COVID-19疫情暴發(fā)以來(lái)，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院已采用磷酸氯喹治療COVID-19患者，最近的研究結(jié)果表明，氯喹在體外展示出很好的抗SARS-CoV-2活性［16-17］。

5.2 不良反應(yīng)心臟毒性是氯喹最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心電圖改變（QRS和QTc間期延長(zhǎng)、T波倒置或壓低）、室性心動(dòng)過(guò)速和室顫、阿斯綜合征、心源性猝死等［18-21］。磷酸氯喹與可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物（特別是大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類）或引起電解質(zhì)紊亂的藥物（如胺碘酮）聯(lián)用時(shí)，會(huì)增加室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，加重心臟毒性［22］。洋地黃化后的患者使用氯喹后，易引起心臟傳導(dǎo)阻滯；與肝素聯(lián)用，可增加出血風(fēng)險(xiǎn)；與心肌抑制藥如奎寧、奎尼丁等聯(lián)用，可引起中毒性肝炎；氯喹還可通過(guò)影響有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）的轉(zhuǎn)運(yùn)活性導(dǎo)致藥物相互作用，引起匹伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀等他汀類藥物的血藥濃度增加，從而增加肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［23］。與促胃動(dòng)力藥如西沙必利、多潘立酮何用可能會(huì)引起致命性心律失常（包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速）。與降糖藥物聯(lián)用，可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖，警惕低血糖癥狀。

氯喹在人體內(nèi)作用底物為CYP3A4和CYP2D6，奎尼丁、胺碘酮、普羅帕酮、美托洛爾等藥物均可通過(guò)抑制CYP2D6活性而增加氯喹發(fā)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)，也盡量避免其此類抑制劑如洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用［24］。

5.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)在COVID-19期間使用磷酸氯喹應(yīng)做好用藥前評(píng)估，對(duì)存在心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯患者禁用氯喹。對(duì)存在QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者，如心力衰竭、心肌梗死、未糾正的電解質(zhì)紊亂及其余心臟病，應(yīng)謹(jǐn)慎使用氯喹。氯喹使用前后應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)：治療前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行心電圖檢查，治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)及心肌酶等；治療后定期復(fù)查心電圖，若QT間期延長(zhǎng)或者出現(xiàn)心率減慢，注意減量或者停藥，尤其是老年患者。氯喹在體內(nèi)轉(zhuǎn)化時(shí)可與地高辛競(jìng)爭(zhēng)代謝酶，增加地高辛的血藥濃度，故二者聯(lián)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛的血藥濃度［25］。

磷酸氯喹口服的血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)2.5 ～10 d，組織消除半衰期更長(zhǎng)，且其治療劑量與中毒劑量較為相近，用藥過(guò)程必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)，以及藥物相互作用，如有異常及時(shí)處理。治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密觀察，嚴(yán)格控制磷酸氯喹的臨床劑量，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)處理。急性氯喹中毒常是致死性的，致死劑量可低至50 mg/kg（在成人中的致死劑量為2 ～4 g），可迅速出現(xiàn)惡心、嘔吐、視力障礙、心律失常、抽搐及昏迷、因肺水腫而致呼吸困難甚至呼吸驟停。急性中毒處理：立即停藥，靜脈輸液促進(jìn)毒物排泄的藥物，如維生素C，酸化尿液以加速磷酸氯喹排出，也可加用甘露醇和呋塞米。如發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯，可給予異丙腎上腺素微量泵入，也可使用阿托品改善心臟傳導(dǎo)功能，并作對(duì)癥處理，特別是維持心肺功能。考慮到氯喹的藥動(dòng)學(xué)特性及毒副作用，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》對(duì)磷酸氯喹用法用量推薦如下：對(duì)于18 ～65歲成人，體質(zhì)量＞50 kg者500 mg/次，每天2次，療程7 d；體質(zhì)量＜50 kg者，第1、2天500 mg/次，每天2次，第3 ～7天500 mg/次，每天1次。

6 其他COVID-19 抗病毒治療藥物

6.1 托珠單抗（rocilizumab）托珠單抗為一種重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，臨床上用于治療風(fēng)濕性疾病，其可與IL-6受體特異性結(jié)合，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴，降低炎癥反應(yīng)。而細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID-19患者死亡的重要原因，IL-6則是引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴中的關(guān)鍵因子?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第八版）》推薦，對(duì)于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平升高者，可試用。

托珠單抗可引起血壓升高，同時(shí)增加類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是合并高血壓、高脂血癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群。研究表明，托珠單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可引起包括心肌梗死在內(nèi)的嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)，需密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)。

6.2 法匹拉韋（favipiravir）法匹拉韋是RNA聚合酶抑制劑類廣譜抗病毒藥物，研究表明，除甲型、乙型流感病毒外，該藥還對(duì)多種RNA病毒如埃博拉病毒、狂犬病毒等有著良好的抗病毒作用［26-27］。法匹拉韋在體內(nèi)可快速轉(zhuǎn)化為法匹拉韋核苷三磷酸（M6）形式，M6能選擇性抑制RNA聚合酶，干擾病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗病毒作用。目前，該藥治療COVID-19的臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)，其對(duì)心血管疾病的影響尚不明確。

6.3 瑞德西韋（remdesivir）瑞德西韋是一種廣譜抗病毒藥物，屬核苷類似物，為RNA聚合酶抑制劑，其可通過(guò)抑制病毒核酸合成而發(fā)揮抗病毒作用。在體外和動(dòng)物模型中，已證實(shí)瑞德西韋對(duì)SARS和MERS-CoV病毒均有活性。首例COVID-19患者應(yīng)用瑞德西韋治療的結(jié)果，顯示瑞德西韋對(duì)COVID-19的患者治療中的一定潛力［28］。在埃博拉出血熱患者臨床試驗(yàn)的結(jié)果中表明，瑞德西韋可能存在低血壓的不良反應(yīng)。瑞德西韋在全球尚未上市，對(duì)COVID-19患者的臨床療效和安全性尚待臨床確證。

7 小結(jié)

心血管疾病患者是感染COVID-19的高危人群，合并心血管疾病的COVID-19患者的危重癥比例和病死率明顯升高，而抗病毒藥物和心血管藥物聯(lián)合用藥對(duì)心血管系統(tǒng)存在一系列不良影響，尤其注意的是，感染SARS-CoV-2的重癥患者多為老年人且伴有基礎(chǔ)疾病，需要聯(lián)合使用多種藥物，因而在治療中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注COVID-19合并心血管疾病患者在治療期間使用藥物的相互作用，密切加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)測(cè)，以期為COVID-19患者開(kāi)展臨床合理、安全、有效的藥物治療。