阿爾茨海默病和抑郁癥的共同病理學(xué)特征研究進(jìn)展

唐培,蔡玉潔，譚聲鴻，崔理立

廣東醫(yī)科大學(xué)廣東省衰老相關(guān)心腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東湛江524000

阿爾茨海默病(AD)是一種以加速遺忘為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，約占所有癡呆類型的60%～80%[1]。β-淀粉樣蛋白(Aβ)在大腦中的堆積以及Tau蛋白過(guò)度磷酸化引發(fā)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD患者腦部最常見的兩大病理特征。在AD的發(fā)病過(guò)程中常觀察到精神障礙的存在。研究[2]顯示，20%～40%的AD患者會(huì)伴發(fā)抑郁癥。抑郁癥是AD患者最常見的精神障礙疾病之一。另一方面，抑郁癥本身也是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。研究[3]發(fā)現(xiàn)，在輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者中，抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與全腦認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。此外，研究[4]還表明，患有重度抑郁癥且癥狀逐漸嚴(yán)重的老年人患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高。越來(lái)越多的證據(jù)支持AD和抑郁癥之間存在密切的關(guān)聯(lián)。近年來(lái)的研究[5]發(fā)現(xiàn)，AD與抑郁癥存在一些共同的病理學(xué)特征，如神經(jīng)炎癥、突觸數(shù)量減少、糖皮質(zhì)激素水平升高、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平下降、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平下降等，現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致各種疾病的一種病理學(xué)基礎(chǔ)。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中具有免疫活性的一類細(xì)胞，具有動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的功能。小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化會(huì)持續(xù)釋放出炎癥因子，促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。研究[6]表明，AD患者大腦中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集在Aβ和Tau蛋白附近，通過(guò)釋放白細(xì)胞介素1-β、腫瘤壞死因子-α等促炎因子，導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生變性和死亡，從而引起神經(jīng)炎癥。另外，尸檢結(jié)果也支持早發(fā)性和晚發(fā)性AD與大腦某些特定區(qū)域的神經(jīng)炎癥有關(guān)[7]。值得注意的是，最近一項(xiàng)關(guān)于AD患者腦組織的研究[8]報(bào)道，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與Aβ、Tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)和認(rèn)知能力下降密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞活化引發(fā)的神經(jīng)炎癥也在抑郁癥中起著重要作用。研究[9]表明，在重度抑郁癥患者的發(fā)病期間，其腦中出現(xiàn)的神經(jīng)炎癥與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化存在因果關(guān)系。目前有關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)抑郁樣行為的分子機(jī)制仍不明確。動(dòng)物研究[10]結(jié)果顯示，持續(xù)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，而神經(jīng)炎癥的持續(xù)存在增加了慢性應(yīng)激對(duì)小鼠抑郁樣行為的易感性。

2 突觸數(shù)量減少

突觸是神經(jīng)元之間進(jìn)行信息傳輸及發(fā)生聯(lián)系的重要部位。突觸對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞至關(guān)重要，突觸數(shù)量減少常與AD和抑郁癥有關(guān)，是這兩種疾病的共同病理學(xué)特征之一，也是導(dǎo)致這兩種疾病發(fā)生信號(hào)傳導(dǎo)障礙的重要原因。AD與突觸的逐漸丟失有關(guān)，突觸數(shù)量的減少是AD出現(xiàn)認(rèn)知障礙的重要性結(jié)構(gòu)因素。在尸檢研究[11]中發(fā)現(xiàn)，輕度AD和MCI患者的海馬CA1區(qū)突觸總數(shù)減少，但輕度AD患者突觸數(shù)量減少更為明顯，同時(shí)輕度AD患者海馬CA1區(qū)的體積也明顯減小。最近一項(xiàng)關(guān)于AD患者的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)成像研究[12]發(fā)現(xiàn)，AD患者海馬的突觸密度顯著降低。另外，AD患者腦組織活檢和動(dòng)物模型研究[13]表明，突觸數(shù)量的減少一般發(fā)生在樹突棘形態(tài)改變之后，并且突觸密度與樹突棘形態(tài)改變密切相關(guān)。在抑郁癥患者中也存在突觸數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能的改變。一項(xiàng)基于抑郁癥患者死后尸檢研究[14]報(bào)道，在重度抑郁癥患者的大腦前額葉皮質(zhì)出現(xiàn)與突觸有關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)及突觸數(shù)量的減少。最近一項(xiàng)研究[15]首次利用抑郁癥患者活體進(jìn)行PET成像發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的大腦背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬、扣帶皮層的突觸密度比正常人少，并且突觸密度與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度存在明顯的相關(guān)性，即突觸密度越低，抑郁癥狀就越嚴(yán)重。此外，基礎(chǔ)研究[16]表明，通過(guò)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為后出現(xiàn)突觸的大量減少，抗抑郁藥氯胺酮通過(guò)恢復(fù)突觸的再生可以改善小鼠的抑郁樣行為。

3 糖皮質(zhì)激素水平升高

生理劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)人體的生長(zhǎng)、免疫以及各方面代謝均起著重要的調(diào)節(jié)作用。當(dāng)機(jī)體遭到破壞時(shí)，過(guò)多的糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。人類長(zhǎng)期處于應(yīng)激條件下會(huì)引發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能失調(diào)，從而導(dǎo)致血液中糖皮質(zhì)激素水平升高。糖皮質(zhì)激素上調(diào)通過(guò)影響AD與抑郁癥患者的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響，糖皮質(zhì)激素上調(diào)也是這兩種疾病的共同病理學(xué)特征之一。研究[17]發(fā)現(xiàn)，在AD患者的早期階段出現(xiàn)皮質(zhì)醇水平升高，而過(guò)多的皮質(zhì)醇可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降以及加速病情的進(jìn)展。另外，一項(xiàng)關(guān)于巴爾的摩老齡化縱向研究[18]發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇水平升高增加了老年人患AD的風(fēng)險(xiǎn)。海馬的主要功能是負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶，含有豐富的糖皮質(zhì)激素受體。研究[19]發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇水平升高與AD患者海馬萎縮有關(guān)。長(zhǎng)期的HPA軸功能異常所致的應(yīng)激激素水平的升高也與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，國(guó)內(nèi)外大量研究結(jié)果支持通過(guò)慢性不可預(yù)知性輕度應(yīng)激可誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生抑郁樣行為。通過(guò)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為是目前嚙齒類動(dòng)物建立抑郁模型最經(jīng)典有效的方法之一，該方法主要通過(guò)模擬抑郁癥患者長(zhǎng)期處于壓力之下的病理狀態(tài)而建立的。在近幾年研究[20]中，通過(guò)對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物(獼猴)誘導(dǎo)的抑郁癥模型研究發(fā)現(xiàn)血清中的皮質(zhì)醇水平明顯升高。另外，進(jìn)一步研究[21]表明,在抑郁癥患者中常發(fā)現(xiàn)HPA軸失調(diào)及皮質(zhì)醇水平的升高。研究[22]認(rèn)為，HPA軸的失調(diào)可能是抑郁癥患者引起強(qiáng)烈自殺行為的關(guān)鍵因素。

4 BDNF水平下降

BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中的一種蛋白質(zhì)，具有支持神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的作用。BDNF是神經(jīng)元賴以生存的基礎(chǔ)，是與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。BDNF在AD和抑郁癥中表達(dá)均下調(diào),是AD和抑郁癥共同病理學(xué)特征之一。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]中，BDNF的缺失和消耗會(huì)導(dǎo)致AD小鼠腦中皮質(zhì)淀粉樣斑塊數(shù)量和大小的增加，加劇AD小鼠的神經(jīng)病理學(xué)惡化，而血液中的BDNF水平升高可能減少異常Aβ的生成。實(shí)際上，通過(guò)細(xì)胞遞送BDNF在AD小鼠腦中還可以改善記憶缺陷、樹突棘密度及恢復(fù)突觸可塑性[24]。最近的尸檢研究[25]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，前額皮質(zhì)中的BDNF基因表達(dá)水平不僅與AD神經(jīng)病理有關(guān)，而且還與年齡呈負(fù)相關(guān)。BDNF水平的減少不僅與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而且也在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。研究[26]發(fā)現(xiàn)，在重度抑郁癥患者腦脊液和血清中及抑郁模型小鼠的海馬中BDNF表達(dá)水平均下調(diào)。動(dòng)物研究[27]表明，通過(guò)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為其海馬中BDNF水平下調(diào)。最近一項(xiàng)動(dòng)物研究[28]進(jìn)一步證實(shí)，部分抗抑郁藥物可通過(guò)上調(diào)BDNF來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而減輕了抑郁癥的行為。

5 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平下降

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺(5-HT)。先前早有研究[29]報(bào)道，在AD患者下丘腦區(qū)域發(fā)現(xiàn)特異性的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常，特別是5-HT的顯著減少，并且這種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的減少與AD中觀察到的一些非認(rèn)知臨床改變有關(guān)。另外，在AD患者死后尸檢研究[30]中也發(fā)現(xiàn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變，并且這種改變可能是導(dǎo)致AD患者精神障礙發(fā)生的原因?？扇苄訟β寡聚體可能與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)有關(guān)。在嚙齒類動(dòng)物研究[31]中，可溶性Aβ寡聚體通過(guò)降低5-HT水平以及激活小膠質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體4，從而誘發(fā)抑郁樣行為。另外，研究[32]還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)大鼠注射可溶性Aβ蛋白可誘導(dǎo)抑郁樣行為的產(chǎn)生，同時(shí)伴隨著大腦中5-HT水平的顯著降低。單胺假說(shuō)一直以來(lái)是抑郁癥的主要假說(shuō)。通過(guò)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠中，發(fā)現(xiàn)海馬中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平以及其代謝產(chǎn)物均明顯下調(diào)[33]。在最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究[34]中進(jìn)一步支持了慢性應(yīng)激會(huì)引發(fā)單胺類神經(jīng)傳遞的改變。因此，在當(dāng)前的抑郁癥治療上，絕大多數(shù)藥物主要是通過(guò)調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)改善抑郁障礙，然而由于現(xiàn)下的抗抑郁藥僅能改善一小部分患者的癥狀，并且需要數(shù)周才能起效，因此關(guān)于抑郁癥的確切病理生理機(jī)制我們還需進(jìn)一步探究。據(jù)研究[35]報(bào)道，單胺類藥物不僅對(duì)AD患者有益，而且還對(duì)抑郁癥等精神疾病起著重要的作用。因此充分理解單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在AD及抑郁癥中的確切病理生理學(xué)特征對(duì)于今后開發(fā)高效能、不良反應(yīng)小、起效快的新型藥物至關(guān)重要。

綜上所述，神經(jīng)炎癥、突觸數(shù)量減少、糖皮質(zhì)激素水平升高、BDNF水平下降和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平下降是AD與抑郁癥之間共同的病理學(xué)特征，通過(guò)這些共同的神經(jīng)病理學(xué)特征可將精神疾病與神經(jīng)退行性疾病緊密聯(lián)系起來(lái)。當(dāng)前的抗抑郁藥物治療僅對(duì)部分抑郁癥患者有效，而關(guān)于AD的治療尚無(wú)特效藥來(lái)治愈。因此，我們通過(guò)對(duì)AD與抑郁癥的共同病理特征進(jìn)行更深入的探討可能有利于將來(lái)發(fā)現(xiàn)這兩種疾病藥物治療的潛在新靶點(diǎn)以及開發(fā)出有利于干預(yù)早期AD及抑郁癥患者的新型藥物，這對(duì)于今后抗抑郁抗癡呆治療具有重要意義。