新型冠狀病毒與腎損傷

葛棟棟，劉金彥

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)寧；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科,山東 濟(jì)寧)

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種由新型冠狀病毒感染所致的新發(fā)傳染病，臨床以發(fā)熱、干咳、乏力為臨床表現(xiàn)，重癥患者多在發(fā)病 1 周后出現(xiàn)明顯的呼吸困難和(或)低氧血癥[1]。2019 年12 月以來(lái)，湖北省武漢市出現(xiàn)了新型冠狀病毒肺炎疫情，隨著疫情的蔓延，我國(guó)其他地區(qū)及境外多個(gè)國(guó)家也相繼發(fā)現(xiàn)了此類病例。除肺炎表現(xiàn)外，部分COVID-19 患者可并發(fā)腎臟損傷，本文根據(jù)現(xiàn)有資料對(duì)COVID-19 相關(guān)腎臟損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SARS-COV-2 概述

冠狀病毒(coronavirus,CoV)屬于冠狀病毒科，形態(tài)呈圓形或橢圓形，直徑60～140nm，基因組為單股正鏈RNA，約31kb，因包膜蘑菇狀棘突使其形如王冠而得名。這類病毒可引起人類呼吸道、腸道等感染，分為低致病性和高致病性兩大類。SARS-COV-2 屬于高致病性，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respirator syndrome coronavirus，SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus, MERSCoV)均為高致病性β 屬冠狀病毒[2]?；颊哂醒?、蛋白尿的表現(xiàn)及肌酐、尿素氮的改變，提示該類病毒感染可以侵犯腎臟。

2 COVID-19 腎臟損傷的可能機(jī)制

目前針對(duì)COVID-19 導(dǎo)致腎臟損傷的機(jī)制未完全明確，本文根據(jù)現(xiàn)有的研究進(jìn)展總結(jié)其可能機(jī)制如下：

2.1 低氧血癥

徐申等[3]通過(guò)對(duì)62 例危重型新型冠狀病毒肺炎并發(fā)腎損傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分危重型COVID-19 患者發(fā)生ARDS，接受有創(chuàng)機(jī)械通氣治療患者占48.4%。王福生院士團(tuán)隊(duì)[4]關(guān)于COVID-19 尸檢病理報(bào)告發(fā)現(xiàn)，肺部有大量透明膜形成，符合ARDS 病理變化。COVID-19 患者肺部疾患導(dǎo)致機(jī)體處于低氧狀態(tài)，容易導(dǎo)致腎臟損傷。腎臟是高血流量、高灌注的器官，對(duì)氧氣供應(yīng)和氧氣張力變化較為敏感，因此容易受到缺氧性損傷。ARDS 患者肺泡的炎性滲出以及透明膜覆蓋阻礙空氣中的氧氣順利交換入血，導(dǎo)致腎臟氧供不足，進(jìn)而腎功能受損[5-7]。

2.2 有創(chuàng)機(jī)械通氣

在COVID-19 患者氧合指數(shù)較低的情況下，會(huì)使用有創(chuàng)機(jī)械通氣。目前有多項(xiàng)研究表明機(jī)械通氣會(huì)導(dǎo)致腎臟損傷，在一項(xiàng)針對(duì)兒童的研究中，機(jī)械通氣的多個(gè)方面被評(píng)估為ARDS 中A KI 的潛在增加風(fēng)險(xiǎn)：吸氣峰值(PIP)，呼氣末正壓(PEEP)，平均氣道壓力(MAP)和潮氣量(TV)，在調(diào)整潛在混雜因素后，只有PEEP 獨(dú)立相關(guān)。在高PEEP 的情況下出現(xiàn)的高肺泡壓力會(huì)增加腎小管中程序性細(xì)胞死亡的發(fā)生率，這可能導(dǎo)致AKI[8-10]。這些升高的壓力會(huì)改變心臟的血液動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而影響腎臟的體內(nèi)平衡。正壓通氣會(huì)減少回心血量，從而改變心臟的前負(fù)荷，肺血管阻力和心臟右后負(fù)荷。所有這些血液動(dòng)力學(xué)變化最終導(dǎo)致對(duì)人體所有器官(尤其是腎臟)的灌注減少，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR 降低)，進(jìn)而出現(xiàn)腎臟損傷[9]。

2.3 免疫抑制

目前的臨床數(shù)據(jù)顯示大多數(shù)患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低。該結(jié)果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T 淋巴細(xì)胞。病毒顆粒通過(guò)呼吸道黏膜傳播并感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，并引起外周白細(xì)胞和免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進(jìn)展迅速，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。因此，對(duì)危重病例的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療至關(guān)重要。建議使用靜脈內(nèi)免疫球蛋白來(lái)增強(qiáng)重癥患者的抗感染能力，建議對(duì)ARDS 患者使用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍1-2 mg/kg qd)，并盡可能縮短治療時(shí)間。一些研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞總數(shù)的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細(xì)胞并抑制了人體的細(xì)胞免疫功能。T 淋巴細(xì)胞的損傷可能是導(dǎo)致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標(biāo)。大多數(shù)患者淋細(xì)胞絕對(duì)值降低。與SARS-COV 一樣，2019-nCov 可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T 淋巴細(xì)胞，病毒顆粒通過(guò)呼吸道傳播并感染其他組胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，并引起外周白細(xì)胞和免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)的変化[11]。一些患者在ARDS 和膿毒性體克中進(jìn)展迅速，最終導(dǎo)致心臟、腎臟等多器官功能衰竭。一些研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞總數(shù)的減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細(xì)胞，并抑制了人體的免疫功能[12]。大多數(shù)患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低。該結(jié)果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T 淋巴細(xì)胞。病毒顆粒通過(guò)呼吸道黏膜傳播并感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，并引起外周白細(xì)胞和免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進(jìn)展迅速，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。因此，對(duì)危重病例的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療至關(guān)重要。建議使用靜脈內(nèi)免疫球蛋白來(lái)增強(qiáng)重癥患者的抗感染能力，建議對(duì)ARDS 患者使用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍1-2mg/kgqd)，并盡可能縮短治療時(shí)間。一些研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞總數(shù)的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細(xì)胞并抑制了人體的細(xì)胞免疫功能。T 淋巴細(xì)胞的損傷可能是導(dǎo)致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標(biāo)。大多數(shù)患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低。該結(jié)果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T 淋巴細(xì)胞。病毒顆粒通過(guò)呼吸道黏膜傳播并感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，并引起外周白細(xì)胞和免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進(jìn)展迅速，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。因此，對(duì)危重病例的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療至關(guān)重要。建議使用靜脈內(nèi)免疫球蛋白來(lái)增強(qiáng)重癥患者的抗感染能力，建議對(duì)ARDS 患者使用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍1-2mg/kgqd)，并盡可能縮短治療時(shí)間。一些研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞總數(shù)的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細(xì)胞并抑制了人體的細(xì)胞免疫功能。T 淋巴細(xì)胞的損傷可能是導(dǎo)致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標(biāo)。大多數(shù)患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低。該結(jié)果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T 淋巴細(xì)胞。病毒顆粒通過(guò)呼吸道黏膜傳播并感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，并引起外周白細(xì)胞和免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進(jìn)展迅速，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。因此，對(duì)危重病例的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療至關(guān)重要。建議使用靜脈內(nèi)免疫球蛋白來(lái)增強(qiáng)重癥患者的抗感染能力，建議對(duì)ARDS 患者使用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍1-2mg/kgqd)，并盡可能縮短治療時(shí)間。一些研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞總數(shù)的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細(xì)胞并抑制了人體的細(xì)胞免疫功能。T 淋巴細(xì)胞的損傷可能是導(dǎo)致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標(biāo)。大多數(shù)患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低。該結(jié)果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T 淋巴細(xì)胞。病毒顆粒通過(guò)呼吸道黏膜傳播并感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，并引起外周白細(xì)胞和免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進(jìn)展迅速，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。因此，對(duì)危重病例的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療至關(guān)重要。建議使用靜脈內(nèi)免疫球蛋白來(lái)增強(qiáng)重癥患者的抗感染能力，建議對(duì)ARDS 患者使用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍1-2mg/kgqd)，并盡可能縮短治療時(shí)間。一些研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞總數(shù)的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細(xì)胞并抑制了人體的細(xì)胞免疫功能。T 淋巴細(xì)胞的損傷可能是導(dǎo)致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標(biāo)。

2.4 病毒的細(xì)胞病變作用

與SARS-CoV 感染相似，SARS-CoV-2 的刺突(S) 蛋白與宿主細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)結(jié)合，并且該S蛋白被細(xì)胞跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS)激活和裂解，使病毒釋放融合肽以進(jìn)行膜融合[13-14]。因此，ACE2 和TMPRSS的共表達(dá)是SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞的關(guān)鍵決定因素，并改善了冠狀病毒的宿主條件。在一項(xiàng)基因研究中發(fā)現(xiàn)，ACE2和TMPRSS 基因在足細(xì)胞和近端小管細(xì)胞中較高的共表達(dá)，足細(xì)胞和近端小管細(xì)胞為腎臟宿主細(xì)胞。足細(xì)胞和近端直小管細(xì)胞在尿液過(guò)濾，重吸收和排泄中起關(guān)鍵作用[15]。足細(xì)胞容易感染病毒和細(xì)菌，足細(xì)胞損傷導(dǎo)致蛋白尿的出現(xiàn)。最近的研究數(shù)據(jù)顯示[16]，感染SARS-CoV-2 的患者中，43.9%的患者有蛋白尿。此外，一項(xiàng)研究報(bào)道了在嚴(yán)重COVID-19患者的尿液樣本中檢測(cè)到SARS-CoV-2 感染[17]。SARSCoV-2 對(duì)足細(xì)胞和近端小管細(xì)胞的細(xì)胞病變作用可能會(huì)導(dǎo)致COVID-19 患者(尤其是血液樣本中SARS-CoV-2 感染的患者)發(fā)生腎損傷。

2.5 膿毒癥相關(guān)腎損傷

重癥及危重癥COVID-19 患者易并發(fā)膿毒癥、膿毒癥性休克，研究表明，當(dāng)機(jī)體處于膿毒癥時(shí)，血液中富含中小分子(細(xì)胞因子，趨化因子，補(bǔ)體片段等)，當(dāng)這些中小小分子集中在腎臟的超濾液中時(shí)，會(huì)對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。腎臟可能是由于細(xì)胞器的自消化(自噬)，線粒體的消化和功能障礙以及細(xì)胞極性喪失而導(dǎo)致的能量消耗減少[18,19]。此外，體外試驗(yàn)表明，腎臟內(nèi)皮和腎小管細(xì)胞都表達(dá)細(xì)胞因子受體并釋放促炎因子，這些物質(zhì)可以將T 細(xì)胞募集到腎臟，膿毒癥患者的血液可以誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞凋亡[19]。

2.6 其他因素

COVID-19 患者高熱、進(jìn)食差、常伴腹瀉，體液丟失量大，容易引起低血容量導(dǎo)致腎臟低灌注而引起腎前性腎損傷；抗菌藥物、抗病毒藥物也容易引起腎臟損傷。

3 腎臟損傷的臨床特點(diǎn)

腎臟是新型冠狀病毒累及的肺外器官之一，尤其是重癥患者，更容易出現(xiàn)腎臟損傷。一項(xiàng)對(duì)62 例危重型新型冠狀病毒肺炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，18 例發(fā)生AKI，AKI 發(fā)病率為29%。AKI 患者與非AKI 患者相比，男性占比多，入ICU 時(shí)肌酐、尿素氮水平偏高。先前的研究表明冠狀病毒引起的腎臟損害以腎小管損傷為主，尿檢異常較明顯，但也出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)功能受損[20,21]。另有一項(xiàng)對(duì)59 例COVID-19 患者( 重癥28 例)的臨床研究數(shù)據(jù)顯示[22],63%患者出現(xiàn)蛋白尿，以輕度蛋白尿?yàn)橹鳎?7%的患者尿素氮水平升高，19%的患者血肌酐水平升高；在接受CT 檢測(cè)的27 例患者中，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎臟的影像學(xué)改變，主要表現(xiàn)為腎實(shí)質(zhì)CT 值明顯降低，提示患者可能出現(xiàn)腎臟炎癥和水腫。因此，新型冠狀病毒導(dǎo)致的腎臟損傷并不少見(jiàn)，臨床上應(yīng)給予重視[23-25]。

4 小結(jié)

綜上所述，目前新型冠狀病毒引發(fā)的肺炎疫情正在全球流行，臨床上對(duì)罹患基礎(chǔ)疾病者要高度重視，密切監(jiān)測(cè)和治療，避免病情向重型、危重型發(fā)展。目前的研究顯示，病毒相關(guān)腎臟損傷、低氧血癥、免疫抑制、膿毒癥等可能與腎臟臟損害相關(guān)，對(duì)新型冠狀病毒感染相關(guān)腎臟損傷的特點(diǎn)仍有待于進(jìn)一步總結(jié)?？傊谂R床工作中，早期應(yīng)注意保護(hù)腎功能，以免加重而造成不可逆性腎損害或造成后遺癥。