成纖維生長因子參與的調(diào)節(jié)機(jī)制以及在慢性腎臟病中的研究

董曉登，鄭京

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州)

0 引言

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD) 是長期的腎臟功能受損的疾病，預(yù)后不好最終會(huì)形成終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)，其日益突出的并發(fā)癥，包括骨礦物質(zhì)代謝紊亂、鈣磷代謝紊亂、腎性貧血以及血管鈣化誘發(fā)的心血管事件等，已成為不可忽視的全球性公共健康問題。CKD及其并發(fā)癥的發(fā)生嚴(yán)重影響患者預(yù)后，降低患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間。但目前CKD 的治療方式相對(duì)保守，革新也略顯滯后。成纖維生長因子(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23) 作為一種骨衍生出的循環(huán)肽，是由骨細(xì)胞和骨纖維細(xì)胞分泌的激素，其在Klotho 蛋白協(xié)助下與FGF 受體結(jié)合，形成相應(yīng)復(fù)合體激活相關(guān)信號(hào)通路，對(duì)鈣磷代謝、骨代謝產(chǎn)生作用，這一系列的調(diào)控也許可以給CKD 的治療提供新靶點(diǎn)，為藥物開發(fā)帶來新的思路。

1 FGF23 的結(jié)構(gòu)與受體

FGF23 的基因定位在鼠6 號(hào)染色體以及人12 號(hào)染色體上，相對(duì)分子量是32kDa，包含2 個(gè)內(nèi)含子和3 個(gè)外含子，由251 個(gè)氨基酸殘基組成其編碼蛋白，主要是由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，是FGF 家族內(nèi)分泌因子中的一員[1]。FGF23編碼的蛋白前體的前24 個(gè)氨基酸信號(hào)肽鏈?zhǔn)紫葧?huì)被切除，接著多肽-N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶3 會(huì)進(jìn)行O-糖基化處理，產(chǎn)生成熟全段FGF23，最后成熟的FGF23 分泌到循環(huán)血液中。在人的血液中檢測到兩種形式的FGF23，分別是iFGF23 和cFGF23，其中iFGF23 具有生物活性，cFGF23 是iFGF23 裂解產(chǎn)生的。

FGF23 會(huì)受到FGF 受體及KLOTHO 蛋白軸的調(diào)節(jié)，這條調(diào)節(jié)通路主要作用于腎臟和甲狀旁腺，其會(huì)減少腎臟對(duì)磷酸鹽的吸收和維生素D 的合成，同時(shí)抑制甲狀旁腺產(chǎn)生、分泌激素，經(jīng)過這一系列的作用來調(diào)節(jié)磷酸鹽及維生素D 在人體內(nèi)的含量，維持血液循環(huán)中磷酸鹽及礦物質(zhì)內(nèi)環(huán)境的平衡。FGF23 通過刺激24-羥化酶mRNA 的表達(dá)而抑制活性維生素D 的生成從而降低血鈣的濃度[2]。FGF23 這些生物效能的完成均需要通過FGF 受體介導(dǎo)才可進(jìn)行，但單純的FGF 受體缺乏硫酸乙酰肝素的結(jié)合域，需要跨膜型Klotho 蛋白來將FGF 受體轉(zhuǎn)化為具有特異性的受體，從而結(jié)合形成了FGFKlotho 復(fù)合物[3]。與單獨(dú)的FGF 受體相比，F(xiàn)GF-Klotho 復(fù)合物可以顯著提高FGF23 的生物效應(yīng)以及與其受體結(jié)合的親和力和特異性[4]。因此，Klotho 蛋白應(yīng)該是FGF23 與其受體結(jié)合的不可或缺的共同受體。

2 FGF23 相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1 參與鈣磷代謝調(diào)節(jié)

正常生理情況下，F(xiàn)GF23 作為一種分泌蛋白，一方面抑制腸道對(duì)磷的吸收；另一方面促進(jìn)腎臟對(duì)磷的排泄[5]。Klotho蛋白是一種Ⅰ型跨膜蛋白，主要表達(dá)在腎臟遠(yuǎn)端小管，在甲狀旁腺細(xì)胞和腦脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞也有相應(yīng)表達(dá)[6,7]。Klotho 蛋白作為成纖維生長因子FGF23 的結(jié)合蛋白，在人體內(nèi)一共有3 種亞型，其中a-Klotho 亞型主要以模型(mKlotho) 和分泌型(sKlotho) 兩種形式存在，主要是mKlotho 表達(dá)于腎臟、甲狀腺等，參與到鈣、磷、骨礦物質(zhì)的代謝中[8]。FGF23 中的iFGF23 與腎臟組織中的FGF-Klotho 復(fù)合物結(jié)合后，通過FGF23-Klotho-FGFR 信號(hào)軸，作用于近端小管刷狀緣上的2a 型及2c 型鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，以促進(jìn)尿磷的排泄[9]。隨著腎臟損傷加重，腎小球?yàn)V過率下降，血磷水平升高，代償性升高FGF23，來減少尿磷的重吸收。

2.2 參與1,25(OH)2VitD3 以及骨代謝調(diào)節(jié)

FGF23 通過MAPK 通路可以抑制甲狀旁腺合成和分泌PTH。PTH 主要作用于腎臟和骨骼[5]，其主要的降解和排泄器官是腎臟。在腎臟中，一方面作用于遠(yuǎn)端小管促腎對(duì)鈣的重吸收，抑制對(duì)磷的重吸收；另一方面促進(jìn)1,25(OH)2VitD3 的合成。在骨骼中則起到破骨作用，使骨骼中的鈣進(jìn)入血液中流失。所以FGF23 可以通過間接影響血鈣及1,25(OH)2VitD3水平，參與骨代謝。FGF23 以及1,25(OH)2VitD3 的增多可抑制PTH 表達(dá)，反過來PTH 增多也會(huì)刺激FGF23 及1,25(OH)2VitD3 的生成，這樣就形成了骨－腎－甲狀旁腺之間的正負(fù)反饋形式[10]。CKD 的發(fā)生發(fā)展會(huì)使這條正負(fù)反饋調(diào)節(jié)軸紊亂，導(dǎo)致一系列的礦物質(zhì)及骨代謝的異常。另，在FGF23 轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)檢測到尿磷增加、血磷降低，這個(gè)時(shí)候近端腎小管NaPi-Ⅱa 蛋白的表達(dá)顯著降低，而小鼠血中甲狀旁腺激素水平卻并無增加[11]。隨后，Takaiwa K 等人[12]實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)FGF23 可以上調(diào)24-羥化酶CYP24A1 基因表達(dá)來促進(jìn)活性維生素D 的分解，同時(shí)通過下調(diào)1α-羥化酶的CY27B1 基因表達(dá)來抑制活性維生素D 的合成。這些實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果都表明FGF23 可以不依賴骨-腎-甲狀腺信號(hào)軸直接影響活性維生素D 水平，調(diào)節(jié)骨代謝。但是即便FGF23可獨(dú)立影響骨代謝，但FGF23 對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)最主要的還是通過上述信號(hào)軸產(chǎn)生。

3 FGF23 在CKD 中的代謝

從上述理論分析，由于CKD 患者高磷等特殊病理性質(zhì)，其FGF23 水平應(yīng)該要比正常人高出許多。當(dāng)然，臨床曾對(duì)464 名CKD 患者觀察研究后指出，當(dāng)CKD 患者的eGFR 處于60-69mL/min/1.73m2這個(gè)范圍內(nèi)的時(shí)候，血漿FGF23 已明顯升高，且通過統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算分析表明，eGFR 若以10mL/min/1.73m2每單位下降，那么血漿中的FGF23 會(huì)以14% 每單位升高[13]。同時(shí)，白冰[14]等人臨床研究也證實(shí)CKD 患者血清FGF23 水平隨腎功能的下降而逐漸升高。在CKD 的早期和中期，F(xiàn)GF23 水平是正常人的2-5 倍，到CKD 末期時(shí)可以高達(dá)100 倍[15]。另，Isa-kovat 等[16]人對(duì)處于CKD2-4 期的3879 例患者做過調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)僅就處于CKD2 期而言，就有33%的患者出現(xiàn)FGF23 高水平表達(dá)；至CKD3 期時(shí)約有50%的患者FGF23 水平升高，但卻只有22%的患者出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，3%的患者出現(xiàn)高磷血癥，這個(gè)數(shù)值顯著低于FGF23 的高表達(dá)率。從以上這些臨床研究結(jié)果表明，F(xiàn)GF23 水平升高最早可出現(xiàn)在CKD2 期，并且早于血磷、PTH、1,25(OH)2VitD3 水平改變的時(shí)間[12]，隨著CKD 的進(jìn)展，表現(xiàn)出與eGFR 親密的相關(guān)性，提示我們可以將FGF23 作為CKD 進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)，可以用來衡量CKD 患者鈣磷代謝紊亂及骨礦物質(zhì)代謝異常的程度。

4 FGF23 與CKD 的相關(guān)并發(fā)癥

4.1 FGF23 對(duì)慢性腎臟病患者血管鈣化的影響

血管鈣化是CKD 常見的一種伴發(fā)癥狀，其會(huì)影響CKD的預(yù)后，帶來許多的不良影響，例如增加CKD 患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。血管鈣化主要是指鈣磷結(jié)晶在心血管系統(tǒng)中的病理沉積[17]。一部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血中FGF23 水平與冠狀動(dòng)脈鈣化之間呈正相關(guān)[18]。且，有一項(xiàng)研究在CKD 長期血液透析患者體內(nèi)檢測到高水平的FGF23，其與外周血管、主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈鈣化獨(dú)立相關(guān)[19]。這種結(jié)論存在許多爭議，因?yàn)榱碛醒芯匡@示兩者之間沒有先關(guān)性。從FGF23 另一相關(guān)功能來分析，其與三酰甘油呈正相關(guān)、與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)。我們都知道高密度脂蛋白現(xiàn)已成為重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化因子[20,21]，所以側(cè)面反映FGF23 可通過對(duì)血脂的調(diào)控從而影響血管鈣化。

4.2 FGF23 對(duì)CKD 患者骨代謝的影響

CKD 患者礦物質(zhì)代謝紊亂常見并發(fā)有高血FGF23 濃度、高磷、低鈣、低1，25(OH)2VitD3 和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，這些從先前的表述中即可得知。所以在CKD 早期，成骨細(xì)胞和骨原細(xì)胞可通過代償性增加FGF23 的分泌，進(jìn)而維持早期正常的血磷水平，但是FGF23 在降低血磷的同時(shí)還具有抑制1，25(OH)2VitD3 合成及促進(jìn)其分解的作用。骨代謝異常幾乎貫穿CKD 的全過程，且多項(xiàng)研究表明FGF23 會(huì)對(duì)CKD 患者骨代謝產(chǎn)生影響[22-24]，在臨床上出現(xiàn)相應(yīng)骨痛、骨質(zhì)疏松等癥狀。

4.3 FGF23 對(duì)CKD 患者腎性貧血的影響

在CKD 的中期以及終末期會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的貧血和鐵代謝異常。目前FGF23 對(duì)貧血的調(diào)節(jié)機(jī)制具體還不清晰，但在紅細(xì)胞祖細(xì)胞發(fā)現(xiàn)高度表達(dá)的FGF23 蛋白并攜帶FGF 受體。這意味著紅細(xì)胞祖細(xì)胞可能是FGF23 生物學(xué)的主要靶標(biāo)[25]。FGF23 本身對(duì)紅細(xì)胞的生成會(huì)產(chǎn)生影響，并且在FGF23 基因敲除的小鼠體內(nèi)檢測到EPO 水平及紅細(xì)胞生成水平升高[26]，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在慢性腎衰竭的小鼠模型中，可以通過抑制FGF23 的表達(dá)水平來改善鐵缺乏狀態(tài)和貧血程度[27]。另有一項(xiàng)觀察性研究，是關(guān)于CKD3 期和CKD4 期患者的，研究結(jié)果顯示[28]：FGF23 與血紅蛋白濃度在相關(guān)性，并且FGF23 水平較高的患者相比FGF23 水平較低的患者，其血紅蛋白水平明顯下降。以上這些都告訴我們?cè)谀I性貧血中FGF23 的價(jià)值，其為腎性貧血的治療革新提供更多的可能性。

5 結(jié)語與展望

FGF23 的發(fā)現(xiàn)、研究具有十分重要的意義，CKD 患者血清FGF23 的水平明顯高于正常人，在CKD2 期即可檢測到高表達(dá)的FGF23，，隨著eGFR 的不斷下降而進(jìn)行性升高，且明顯高于血磷、PTH 等出現(xiàn)異常改變的時(shí)間，所以學(xué)者提出將FGF23 作為CKD 早期判定病情的相關(guān)指標(biāo)，可以衡量鈣磷代謝紊亂、骨礦物質(zhì)代謝異常的進(jìn)展。當(dāng)血磷升高時(shí)，F(xiàn)GF23 代償性增多，以便促進(jìn)尿磷排泄，同時(shí)抑制PTH，主要通過骨－腎－甲狀旁腺正負(fù)反饋軸影響1，25(OH)2VitD3 表達(dá)，參與骨代謝調(diào)節(jié)。FGF23 還會(huì)增加慢性腎臟病多種并發(fā)癥的發(fā)病率，包括血管鈣化、礦物質(zhì)骨代謝紊亂、腎性貧血等，但其中的具體機(jī)制尚不明晰，因此還需要更多的臨床研究支持。