急性缺血性腦卒中血管內(nèi)介入治療研究進(jìn)展

劉永昌，劉慶冉，李嚴(yán)，謝松旺，王俊勇

(滄州市中心醫(yī)院，河北 滄州)

0 引言

急性腦卒中是一種發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高的特殊疾病。在全部腦卒中的占比中，70%為缺血性腦卒。急性缺血性腦血管病早期處理的緊要任務(wù)是在盡量短的時(shí)間內(nèi)開(kāi)放血管并恢復(fù)血流[1-2]。目前，及時(shí)開(kāi)通血管行之有效的方法包括靜脈溶栓[2]和血管內(nèi)介入治療。但靜脈溶栓時(shí)間窗只有4.5小時(shí)，相對(duì)較窄，能在這樣的時(shí)間窗到達(dá)醫(yī)院接受治療的病人并不多，何況對(duì)于急性大血管閉塞性腦梗死再通率不高，半徑大于4mm 的栓子基本無(wú)法被組織纖維蛋白溶酶原激活因子(tissue plasminogen activator，tPA)溶解(＜1%)[3]，治療過(guò)程缺乏血管影像學(xué)證據(jù)，臨床獲益率較低[4-5]。因此國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者一直在尋找對(duì)急性缺血性腦血管病，尤其是急性大血管閉塞性腦血管病患者的介入治療方法。

1 卒中救治1.0 時(shí)代

1995 年，美國(guó)國(guó)立神經(jīng)系統(tǒng)疾病和卒中研究所開(kāi)展的重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)研究率先將rt-PA 應(yīng)用于靜脈溶栓，并證實(shí)有效[6]，接下來(lái)的數(shù)個(gè)研究亦證實(shí)此治療方法可以取得可靠的療效，有一定的優(yōu)勢(shì)[7-8]。

2 動(dòng)脈溶栓治療

起初，動(dòng)脈內(nèi)介入治療采用的是動(dòng)脈溶栓，支持動(dòng)脈溶栓的研究主要來(lái)自兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究：尿激酶用于急性腦血栓栓塞試驗(yàn)二期(PROACT-II)和大腦中動(dòng)脈栓塞局部纖溶試驗(yàn)(MELT)。PROACT-Ⅱ證實(shí)，試驗(yàn)組三個(gè)月神經(jīng)功能預(yù)后明顯高于對(duì)照組，大腦中動(dòng)脈的再通率也明顯高于對(duì)照組(66% vs 18%，P＜0.001)；兩組的死亡率無(wú)明顯差異。MELT試驗(yàn)顯示三個(gè)月良好神經(jīng)功能預(yù)后(mRS ≤2 分) 比例為49.1%，高于對(duì)照組的36.8%[10]。

在近期的血管內(nèi)治療試驗(yàn)中，并不支持動(dòng)脈溶栓明顯優(yōu)于靜脈溶栓，加之顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此不能直接取代靜脈溶栓。動(dòng)脈溶栓可以作為一種挽救性治療措施，而不是主要治療[12]。

3 卒中救治2.0 時(shí)代

2015 年發(fā)表的五大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

(1) MR CLEAN[13]是2015 年以來(lái)第一個(gè)也是最大的急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也是唯一一個(gè)完成計(jì)劃病例數(shù)的試驗(yàn)。這項(xiàng)研究是基于結(jié)果的設(shè)計(jì)，這意味著只有當(dāng)治療團(tuán)隊(duì)不確定患者是否會(huì)受益時(shí)才進(jìn)行隨機(jī)化，而當(dāng)患者不需要或?qū)ρ軆?nèi)治療沒(méi)有反應(yīng)時(shí)則不進(jìn)行隨機(jī)化。本研究的陽(yáng)性結(jié)果非常顯著，血管內(nèi)治療顯著增加了血管返流率、血流再灌注程度和良好神經(jīng)功能預(yù)后的比例。

(2) ESCAPE[14]試驗(yàn)納入了316 例大動(dòng)脈閉塞的急性缺血性腦梗死患者，試驗(yàn)組90 天良好功能預(yù)后明顯高于對(duì)照組(53.0% vs 29.3%，P＜0.05)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的癥狀性顱內(nèi)出血率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，死亡率試驗(yàn)組低于對(duì)照組。

(3) EXTEND-IA[15]是來(lái)自澳大利亞及新西蘭多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展的多中心研究，是唯一一項(xiàng)完全依靠半暗帶影像而不是平掃 CT 來(lái)進(jìn)行病例選擇的研究。試驗(yàn)組的血管再通率及 24 小時(shí)再灌注均明顯高于對(duì)照組，死亡率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

(4) SWIFT PRIME[16]研究在美國(guó)和歐洲的 39 個(gè)中心進(jìn)行，納入 196 例患者，結(jié)果顯示試驗(yàn)組達(dá)到了很高的血管再通率、良好功能預(yù)后比例均優(yōu)于對(duì)照組，死亡率及癥狀性顱內(nèi)出血率無(wú)顯著差異。

(5) REVASCAT[17]是西班牙加泰羅尼亞的4 個(gè)研究中心對(duì)206 例患者(試驗(yàn)組、對(duì)照組各103 例)的改良Rankin 量表評(píng)分、癥狀性顱內(nèi)出血率、死亡率進(jìn)行比較。結(jié)果顯示試驗(yàn)組良好神經(jīng)功能率明顯高于對(duì)照組，癥狀性顱內(nèi)出血率及死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4 指南更新

基于以上五項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，靜脈溶栓聯(lián)合動(dòng)脈內(nèi)治療與以靜脈溶栓為主要治療手段的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，可獲得明顯更高的再通率和更好的功能預(yù)后，且不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血和90 天死亡率[13-17]，因此成為除靜脈溶栓外第二種被證實(shí)有效的缺血性卒中急性再通治療，并被最高級(jí)別的指南推薦[12,18]。“對(duì)于發(fā)病6h 內(nèi)，符合以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)強(qiáng)烈推薦機(jī)械取栓治療：(1)改良Rankin 量表(mRS)評(píng)分0～1 分；缺血性卒中由頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1 段閉塞引起；年齡≥18 歲；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≥6 分；ASPECTS 評(píng)分≥6 分(Ⅰ類推薦，A 級(jí)證據(jù))[12]。(2)有血管內(nèi)治療指征患者應(yīng)盡快實(shí)施治療，符合靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓標(biāo)準(zhǔn)時(shí)行靜脈溶栓治療并直接橋接機(jī)械取栓治療(Ⅰ類推薦，A 級(jí)證據(jù))[12]。(3)靜脈溶栓禁忌患者，建議將機(jī)械取栓作為大血管閉塞的治療方案(Ⅰ類推薦，A 級(jí)證據(jù))[12]。”

上述指南中的推薦及證據(jù)是基于既往大量高水平研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上得出，支持血管內(nèi)介入治療是目前臨床上安全有效、優(yōu)勢(shì)明顯的治療方式，具有很高的臨床指導(dǎo)意義。

5 新材料、新技術(shù)、新證據(jù)的持續(xù)更新

血管內(nèi)治療材料和技術(shù)的選擇對(duì)血管再通的快速實(shí)現(xiàn)有重要影響。各大介入設(shè)備供應(yīng)商均已推出栓塞移除支架或類似產(chǎn)品，如MERCI、Penumbra、Solitaire、ADAPT 直接抽吸直通技術(shù)、機(jī)械取栓與Solumbra 支架抽吸導(dǎo)管相結(jié)合的技術(shù)等。

(1)Merci 血栓切除術(shù)系統(tǒng)是美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)用于急性缺血性中風(fēng)的血栓切除術(shù)裝置。Merci血栓切除術(shù)系統(tǒng)的核心是螺旋血栓切除術(shù)裝置。2004 年的研究證實(shí)了該裝置的安全性和有效性[19]。但是在隨后的SWIFT 研究中發(fā)現(xiàn)，MERCI 取栓系統(tǒng)與支架栓塞切除系統(tǒng)等其他取栓系統(tǒng)相比，其再通率較低，并發(fā)癥較多，逐漸被臨床所放棄[20]。

(2)早期Penumbra 取栓系統(tǒng)是美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的第二個(gè)急性缺血性腦卒中取栓系統(tǒng)。早期Penumbra 取栓系統(tǒng)包括Penumbra 再灌注導(dǎo)管、分離器和栓子移除環(huán)。研究表明Penumbra 取栓系統(tǒng)對(duì)于顱內(nèi)大血管閉塞性卒中是安全和有效的，但尚缺乏與rt-PA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)Penumbra 取栓系統(tǒng)的有效性[21]。

(3) Slitaire 支架取栓系統(tǒng)： MR CLEAN[13]及 EXTEND-IA[15]等研究，均證實(shí)近端顱內(nèi)大血管堵塞，機(jī)械取栓比靜脈溶栓能獲得更好的再灌注，預(yù)后也明顯改善[22]。因此在國(guó)內(nèi)急性缺血性腦卒中機(jī)械取栓治療中，幾乎都使用了可回收支架進(jìn)行取栓治療，并且得到指南的推薦[12]。

(4)隨著抽吸導(dǎo)管技術(shù)的進(jìn)步，ADAPT 直接吸引通過(guò)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，臨床研究已初步證實(shí)該技術(shù)是一種快速、高效的血管內(nèi)再通技術(shù)。此外，如使用多重抽吸導(dǎo)管能克服導(dǎo)管通過(guò)虹吸段的“平臺(tái)效應(yīng)”，可以達(dá)到顱內(nèi)更遠(yuǎn)端[28]。隨著導(dǎo)管技術(shù)的進(jìn)步，血管再通的手術(shù)指征不斷拓展，有效率也在不斷提高。

ADAPT 技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于材料的改進(jìn)和理念改變。新的吸栓導(dǎo)管擁有更大的腔徑，可以容納更大的血栓；更好的柔順性，對(duì)血管壁損傷減少；導(dǎo)管緊癳血栓而不穿過(guò)血栓，減少栓子碎片脫落，避免栓子向遠(yuǎn)端的移動(dòng)；操作過(guò)程沒(méi)有血管的牽拉，及血管壁的直接接觸，避免了可能的夾層及出血，尤其是操作流程簡(jiǎn)化，明顯縮短了手術(shù)時(shí)間。而且由于使用了更大腔徑的吸栓導(dǎo)管，可以通過(guò)該導(dǎo)管同步使用第二種取栓裝置，如支架等，提高再通效果[29]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中也證實(shí)，相對(duì)于支架取栓器，ADAPT 技術(shù)對(duì)血管壁的損傷大大減少[30]。

(5) Solumbra 技術(shù)是將Solitaire 取栓支架與Penumbra 抽吸導(dǎo)管結(jié)合起來(lái)，可優(yōu)化取栓技術(shù)，進(jìn)一步提高取栓效率。

為了充分發(fā)揮抽吸在取栓術(shù)中的應(yīng)用，一些學(xué)者對(duì)該技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)。半回收支架后，在負(fù)壓吸引的作用下，支架、血栓和吸引導(dǎo)管整體取出體外。這項(xiàng)技術(shù)被稱為抽吸導(dǎo)管抽吸加支架取栓相互結(jié)合的技術(shù)(ARTS)。此外，支架超選導(dǎo)管抽吸技術(shù)( Advance 技術(shù))顱內(nèi)支撐導(dǎo)管輔助支架取栓技術(shù)(SWIM 技術(shù))、雙支架聯(lián)合取栓技術(shù)等在臨床中亦有一定范圍的探索應(yīng)用。

《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2018》[12]推薦“首選支架取栓裝置進(jìn)行機(jī)械取栓(Ⅰ類推薦，A 級(jí)證據(jù))；也可酌情首選使用當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的其他取栓或抽吸裝置(Ⅱb類推薦，B 級(jí)證據(jù))。在機(jī)械取栓過(guò)程中，推薦結(jié)合患者情況使用球囊導(dǎo)引導(dǎo)管或中間導(dǎo)管等材料以提高血管開(kāi)通率(Ⅱa類推薦，C 級(jí)證據(jù))”。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，節(jié)省時(shí)間對(duì)于急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療至關(guān)重要。除了科學(xué)的流程管理，高效的血管內(nèi)再通技術(shù)也是患者獲得良好預(yù)后的重要保證。根據(jù)患者的個(gè)體血管情況，不同的血管內(nèi)治療技術(shù)可明顯縮短血管再通時(shí)間，減少血栓清除次數(shù)和血栓逃逸率，可以將急性缺血性腦梗死血管再通率顯著提高。筆者基于長(zhǎng)期臨床實(shí)踐認(rèn)為：(1)精準(zhǔn)的開(kāi)通策略事半功倍，發(fā)病機(jī)制判斷至關(guān)重要。(2)靜脈溶栓不能延誤動(dòng)脈取栓。(3)心源性栓塞和動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞具有發(fā)病急、癥狀重、代償差、血栓性質(zhì)多樣、與血管無(wú)黏連等特點(diǎn)，在臨床決策中可以首選抽吸技術(shù)，多可快速再通血管，節(jié)省時(shí)間。(4)動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上原位血栓形成，一般發(fā)病緩、癥狀較輕、進(jìn)展加重、代償好、血栓負(fù)荷量較少，在臨床工作決策中可以首選支架取栓，多數(shù)需要應(yīng)用替羅非班，必要時(shí)球囊或支架成型。

總之，急性缺血性腦卒中的治療，從靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓逐步發(fā)展到機(jī)械取栓、抽吸技術(shù)，乃至支架取栓加導(dǎo)管抽吸結(jié)合技術(shù)等，至于選擇何種治療方式，應(yīng)根據(jù)患者的病情、影像學(xué)資料、術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)療經(jīng)濟(jì)條件等進(jìn)行選擇，才能使患者獲得更大的益處。我們期待進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，尤其是針對(duì)新材料、新技術(shù)、新證據(jù)方面的探索，以期在有限的時(shí)間窗內(nèi)選出最佳的治療方案，使患者最大程度獲益。