重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的研究進(jìn)展

湯子寒

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢)

1 腦卒中后抑郁

PSD 是繼發(fā)于腦卒中的抑郁癥，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，患者主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺乏，會有焦慮、自罪自責(zé)等心理，甚至有自殺傾向，生理上睡眠紊亂、食欲障礙等[3]。PSD 患者的認(rèn)知功能、生活能力和運動功能比腦卒中后非抑郁(PSND)患者更差，康復(fù)速度更慢[4]，預(yù)后也相對較差，7 年隨訪生存率低于PSND 患者[5]。早期抗抑郁治療可以緩解PSD 患者抑郁癥狀還有助于神經(jīng)功能康復(fù)，早期開展神經(jīng)功能康復(fù)抑郁癥狀也會改善[6]。

1.1 PSD 的分子生物學(xué)研究

分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PSD 與炎癥因子、單胺神經(jīng)遞質(zhì)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等相關(guān)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)PSD 患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、細(xì)胞白介素(IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、LI-18、IL-23)等炎癥因子水平明顯高于正常成人和PSND 患者，這可能是腦部發(fā)病后引發(fā)的慢性全身性炎癥，不僅如此，炎癥因子水平與抑郁程度呈現(xiàn)正相關(guān)[7,8]。PSD患者的血清單胺神經(jīng)遞質(zhì)普遍異常，而單胺神經(jīng)遞質(zhì)與帕金森、老年癡呆、抑郁癥、精神分裂等神經(jīng)精神疾病有關(guān)。PSD患者血清中單胺神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、5-吲哚乙酸(5-HIAA)等明顯偏低，而且大腦左半球和前部卒中患者的水平要低于其他部位卒中者[9]。王慧等[10]發(fā)現(xiàn)血清25-羥維生素D 偏低的患者更易患PSD，而25-羥維生素D 參與了單胺神經(jīng)遞質(zhì)和抗炎介質(zhì)的分泌。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是神經(jīng)元修復(fù)和再生的關(guān)鍵，PSD患者BNDF 水平越低，抑郁程度越高[7]，促進(jìn)PSD 大鼠海馬分泌BDNF，可以改善大鼠抑郁癥狀[11]。

1.2 PSD 與腦卒中部位

PSD 與病灶部位相關(guān)，據(jù)統(tǒng)計大腦左半球和前部的危險性約為右半球和后部的2 到3 倍[12]；前循環(huán)卒中引發(fā)的PSD概率高于后循環(huán)卒中和腔梗[13]。在腦組織中，大腦額葉和顳葉與PSD 關(guān)系最大，腦網(wǎng)絡(luò)圖發(fā)現(xiàn)，PSD 患者左側(cè)額葉和顳葉的信號流出更弱，運行效率也較低[14]，PSD 大鼠的額前皮質(zhì)生長因子(NGF)分泌減少。此外小腦可能也參與了PSD 的機(jī)制[15]。

除了上述諸多因素外，先前抑郁史、女性、失語、肢體殘疾、既往腦卒中史也是PSD 的高危發(fā)病因素[16]。

2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激與腦卒中康復(fù)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)是Barker 提出的利用磁場刺激大腦皮層的治療方法，無創(chuàng)且安全性很高。其治療機(jī)制復(fù)雜，最主要可能是調(diào)節(jié)左右腦半球功能平衡。

2.1 rTMS 治療機(jī)制

生理狀態(tài)下左右大腦半球功能的興奮性通過胼胝體相互抑制，若一側(cè)大腦病變，興奮性降低，對健側(cè)的抑制減弱，患側(cè)受到抑制增強(qiáng)，雙側(cè)平衡就被打破。rTMS 產(chǎn)生的時變磁場直接作用于大腦，或提高患側(cè)興奮性或抑制健側(cè)興奮性，恢復(fù)雙側(cè)平衡以治療疾病。rTMS 的多種參數(shù)中，磁場頻率是最重要的參數(shù)之一。rTMS 分高(＞1HZ)、低(≤1HZ)兩種頻率，低頻刺激起到抑制興奮性作用，高頻則為興奮作用。高頻rTMS 刺激大腦左側(cè)初級運動皮層(M1)[17]可以提高大腦皮層運動誘發(fā)電位振幅；刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(DLPFC)[18]后血清抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)降低，腦抑制性電波減低，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨基酸(Glu)增多，腦興奮性電波增強(qiáng)，這或許是高頻的興奮作用的原理。低頻的抑制作用體現(xiàn)在可以降低血清興奮性氨基酸水平而提高抑制性氨基酸水平[19]。

2.2 rTMS 在腦卒中的應(yīng)用

腦卒中的rTMS 康復(fù)可分為四肢功能、吞咽等肢體運動類和認(rèn)知、記憶、情緒等精神情感類。低頻刺激健側(cè)M1 區(qū)能提高患側(cè)肢體Fugl-Meyer 肢體功能評分和功能獨立性[20]。治療吞咽障礙高低頻都有療效，可以恢復(fù)舌骨上下肌群功能提高洼田飲水等級[21]。高頻(10HZ) 刺激左DLPFC 可以改善腦卒中后認(rèn)知功能，低頻(1HZ)刺激額葉皮質(zhì)治療腦卒中失眠療效較顯著[22,23]。無論是作為單獨干預(yù)措施研究，還是結(jié)合其他療法研究，rTMS 對腦卒中患者各方面的康復(fù)都有積極作用。除了少數(shù)患者可能出現(xiàn)輕微頭痛，極少數(shù)患者發(fā)癲癇外，總體治療還是安全的。通常頭痛經(jīng)過休息后即可緩解，癲癇見于高頻治療，與既往癲癇病史和大腦器質(zhì)性病變有關(guān)。rMTS 對于情志的療效也明顯，近年來rTMS 治療PSD 的療效和機(jī)制研究越來越多。

3 rTMS 治療腦卒中后抑郁

rTMS 可治療各種抑郁癥，且安全有效。額葉是大腦皮質(zhì)重要區(qū)域，主要負(fù)責(zé)情感、人格，研究[24,25]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左額葉血流灌注減少，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代謝降低。因此rTMS 治療PSD 主要以額葉為靶點。

3.1 rTMS 治療PSD 的機(jī)制

低頻刺激左DLPFC，可使PSD 患者血清炎癥因子TNF-α、IL、超敏C 反應(yīng)蛋白較治療前下降，興奮性氨基酸和抑制性氨基酸的比例得到糾正，這說明rTMS 可以改善詮釋炎癥反應(yīng)[26]。左DLPFC 采取1HZ 磁刺激治療5 個療程后[27]，血清單胺神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)生長因子(NGF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平提高。NGF 和BDNF 有促進(jìn)神經(jīng)元生長、發(fā)育、成熟、分化的作用，可促進(jìn)受損腦組織修復(fù)，單胺神經(jīng)遞質(zhì)減少是PSD 的內(nèi)源性機(jī)制之一。根據(jù)左右腦相互抑制的特性，低頻抑制起負(fù)性情緒調(diào)節(jié)的右額葉，提高對情緒起正性調(diào)節(jié)的左額葉興奮性，也可以達(dá)到治療抑郁癥的目的[28]。

綜上，rTMS 的治療機(jī)制為改善內(nèi)環(huán)境、促進(jìn)大腦修復(fù)和調(diào)節(jié)左右腦的平衡。

3.2 rTMS 的療效

由于抑郁癥狀與認(rèn)知功能互相影響，會降低患者主動性，有礙于康復(fù)。rTMS 改善抑郁癥狀同時，會伴隨有其他功能的改善，這是抑郁癥改善后的積極作用，也是rTMS 的同步改善效果。

rTMS 治療PSD 高頻和低頻都有效，由于癲癇副作用偏發(fā)于高頻治療，所以低頻相對安全。宋孝福[29]以低頻刺激雙側(cè)額葉結(jié)合針灸治療120 例PSD 患者，可以減輕患者抑郁癥狀并且改善神經(jīng)功能。范真真[30]以10HZ 高頻刺激左DLPFC聯(lián)合高壓氧治療可以降低漢密爾頓抑郁評分、中國腦卒中量表評分，并提高改良Barthel 指數(shù)，療效優(yōu)于高壓氧組。大量的研究驗證了高頻的療效，大量的研究也驗證了低頻的療效；關(guān)于高低頻的差異目前尚不明確。

目前治療PSD 的一線治療是藥物治療，但是相對于單一的藥物治療，聯(lián)合療法的療效更明顯，抗抑郁藥物結(jié)合rTMS對于PSD 的療效更好，也有助于改善睡眠質(zhì)量[23]。

4 總結(jié)

PSD 患者的積極性不高，依從性較差，不利于康復(fù)，所以抗抑郁治療是關(guān)鍵。rTMS 是一種有利于腦卒中患者各方面康復(fù)的安全有效療法，由于缺乏高質(zhì)量的文獻(xiàn)報道的支持，其價值還需進(jìn)一步研究?，F(xiàn)已有大量的臨床試驗驗證其治療PSD 的療效和安全性，相信rTMS 將可以更好地服務(wù)于患者。