特發(fā)性黃斑裂孔治療百花齊放—如何擇其一

易青青，宋宗明)

(河南大學(xué)人民醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州)

0 引言

黃斑裂孔(macularhole,MH)作為一種常見的黃斑疾病，是指黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮全層缺失。IMH 是指無明顯原發(fā)眼部疾病所導(dǎo)致的MH，IMH 通常影響老年患者，約三分之二的患者為女性[1]。IMH 的主要臨床表現(xiàn)包括視力下降，視物變形和中心暗點。本文將就其治療研究的進(jìn)展從非手術(shù)治療和手術(shù)治療兩方面進(jìn)行總結(jié)與闡述。

1 非手術(shù)治療

1.1 觀察隨訪

人們普遍認(rèn)為，玻璃體黃斑牽拉(vitreomaculartraction,VMT)的自發(fā)釋放可能是IMH 自發(fā)閉合的最為關(guān)鍵原因[2]。研究顯示VMT 自發(fā)緩解率為30%～40%[3-5]，它的時間是不可預(yù)測的，但光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)的誕生及發(fā)展為精確診斷及隨訪提供可能[6]。有研究表明IMH 自發(fā)閉合的發(fā)生率從4%到11.5%不等。特別是孔徑小于250 μm 的MH 更有可能自發(fā)閉合。但目前仍無有效手段預(yù)測哪些 VMT 能夠自發(fā)緩解，哪些最終會發(fā)展為全層MH[7]。所以對于孔徑小于250μm 的IMH 可以定期隨訪，在觀察到 IMH 有可能進(jìn)一步發(fā)展后，采取積極有效的治療措施加以防治。

1.2 局部碳酸酐酶抑制劑應(yīng)用

局部碳酸酐酶抑制劑已被用于治療各種原因引起的黃斑水腫，并取得了良好的治療效果[8]。但其機(jī)制仍未得到準(zhǔn)確闡明，有學(xué)者推斷碳酸酐酶抑制劑可以抑制基底外側(cè)的HCO3—轉(zhuǎn)運，從而恢復(fù)RPE 細(xì)胞的極性，促進(jìn)細(xì)胞液在視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜之間的轉(zhuǎn)運，促進(jìn)視網(wǎng)膜下液吸收，減輕黃斑水腫[9]。Marque 等的報道顯示局部碳酸酐酶抑制劑應(yīng)用使一個孔徑大小約138um 的伴有多個視網(wǎng)膜腔內(nèi)囊腔的IMH 自發(fā)閉合。其原因可能為局部應(yīng)用碳酸酐酶抑制劑可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜囊腫脫水，從而促進(jìn)其閉合[10]。但這僅僅是個例，缺乏循證依據(jù)，將需要臨床實踐中加大樣本進(jìn)一步研究，但對于伴有多個視網(wǎng)膜內(nèi)囊腔的黃斑小裂孔也提供了一種新思維，新方法。

2 手術(shù)治療

2.1 玻璃體溶解術(shù)

對于MH 合并有VMT，并未發(fā)生玻璃體后脫離的，也可以采用玻璃體溶解術(shù)緩解玻璃體對黃斑部的牽拉，其方法主要包括氣體玻璃體溶解(pneumaticvitreolysis,PVL)和藥物玻璃體溶解術(shù)。

2.1.1 氣體玻璃體溶解術(shù)

PVL 是向玻璃體內(nèi)注射少量可膨脹氣體與玻璃體相互作用，加速玻璃體液化，從而誘導(dǎo)玻璃體后脫離，解除VMT，促進(jìn)MH 閉合。常用的膨脹氣體有全氟丙烷(perfluoropropane,C3F8) 和六氟化硫(Sulfur Hexafluoride，SF6)，有研究表明與SF6 相比，C3F8 氣用于PVL 的效果更好[11]。Chan 于1993 年首次引入了PVL 以解決VMT 和小孔徑MH 的封閉[12]，隨著OCT 技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展，可以詳細(xì)觀察玻璃體界面的變化，人們更多的將PVL 用于緩解VMT 及治療MH 中來。1995 年，Chan 等報道了19 例Ⅰ～Ⅲ期的MH，術(shù)后18 例發(fā)生完全性玻璃體后脫離，6 例Ⅱ期MH 閉合，但Ⅲ期MH 沒有閉合[12]。Chan 的研究結(jié)果顯示VMT 釋放的總體成功率為86%，小孔徑MH 的關(guān)閉率為60%，不良事件較少[11]。部分患者VMT 緩解后，裂孔未閉合，還有極少量患者在VMT 解除后繼發(fā)小裂孔，繼續(xù)行玻璃體切除術(shù)封閉裂孔。綜上所述，PVL 是一種有前途的低成本高效益的治療合并VMA 的MH 的不錯選擇。

2.1.2 Ocriplasmin 玻璃體溶解術(shù)

Ocriplasmin 是一種重組蛋白水解酶，是人纖溶酶的變體，可降解玻璃體視網(wǎng)膜界面的蛋白支架，能在玻璃體視網(wǎng)膜界面分裂纖維粘連蛋白和層粘連蛋白，誘導(dǎo)玻璃體液化和促進(jìn)玻璃體黃斑粘連溶解，從而促進(jìn)裂孔閉合[13]。

Cochrane Eyes and Vision 發(fā)表了一篇關(guān)于Ocriplasmin 治療有癥狀的VMA 的文章，研究結(jié)果表明Ocriplasmin 治療更有可能在28 天內(nèi)促進(jìn)VMA 的釋放，從而誘導(dǎo)MH 閉合[14]。Groselli 等將Ocriplasmin 玻璃體溶解術(shù)用于70 例VMT 患者的治療中，其中有20 例合并有全層MH，70 例中有51 例VMT 得到釋放，但仍有部分患者繼發(fā)小裂孔并需要行玻璃體手術(shù)進(jìn)行裂孔封閉[15]。因此，Ocriplasmin 玻璃體溶解術(shù)不失為一種治療合并有VMA 的MH 的好方式。

玻璃體溶解術(shù)的優(yōu)勢包括操作簡單、手術(shù)及麻醉風(fēng)險小。給患者提供了二次手術(shù)的機(jī)會，即使效果欠佳甚至失敗，也并不會進(jìn)一步性玻璃體切除手術(shù)造成影響。但仍需要更多前瞻性臨床實驗研究來加以明確。

2.2 常規(guī)玻璃體切除術(shù)

Machemer 等[16]在1971 年首次提出經(jīng)睫狀體平坦部的玻璃體切除術(shù)(pars planavitrectomy,PPV)。1991 年，Kelly 等[1]首次介紹了玻璃體切除術(shù)治療MH 的方法，并報告了58%的解剖學(xué)閉合率。在此之前，MH 被視為不可治愈的。

2.3 玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜手術(shù)

ILM 形成視網(wǎng)膜的內(nèi)邊界，通常當(dāng)作是Müller 細(xì)胞的基底膜，但少部分是由胚胎時期從晶狀體和睫狀體脫落到玻璃體腔內(nèi)的蛋白質(zhì)形成的。關(guān)于玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜手術(shù)治療MH 的方式正在不斷改進(jìn)。

2.3.1 內(nèi)界膜剝除術(shù)

1997 年，Eckardt 等[17]首次對MH 行ILM 剝除術(shù)，而現(xiàn)在卻是治療IMH 患者的常用手術(shù)方式。手術(shù)剝除ILM 后，不僅清除了殘留的黃斑皮質(zhì)玻璃體產(chǎn)生的殘余切向牽拉，而且抑制了術(shù)后視網(wǎng)膜前膜的形成和繼發(fā)性切向牽拉，同時刺激Müller 增殖反應(yīng)，促進(jìn)MH 愈合修復(fù)。一項納入4 組隨機(jī)對照實驗的Meta 分析顯示行ILM 剝除的患者術(shù)后MH 閉合率明顯高于未剝除ILM 的患者，而且降低二次手術(shù)風(fēng)險[18]。一項納入了50 篇文獻(xiàn)Meta 分析結(jié)果顯示ILM 剝除組MH 的復(fù)發(fā)率顯著低于ILM 未剝除組[19]。因此，與未剝除ILM 相比，剝除ILM 是治療IMH 的更好選擇。

2.3.2 內(nèi)界膜瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)

Michalewska 等[20]首次報道內(nèi)界膜瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)治療直徑＞400μm 的MH，對于術(shù)后MH 閉合率的提高及功能的恢復(fù)均取得了較好效果。術(shù)中ILM 并沒有從視網(wǎng)膜上完全去除，而是留在了黃斑裂孔的邊緣，使其反轉(zhuǎn)。ILM 瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)的優(yōu)勢為剝除一部分的 ILM 解除了MH 周圍切線方向的牽引力，而留下覆蓋MH 上的ILM 激發(fā)了視網(wǎng)膜內(nèi)及ILM 表面的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生，提供細(xì)胞增生的支架，促進(jìn)MH 閉合；它還可以用作組織增殖的支架，創(chuàng)造一個微環(huán)境，促進(jìn)光感受器細(xì)胞定位，并最終改善術(shù)后的解剖和功能結(jié)果[21]。2018 年一項納入八組研究的Meta 分析顯示[22]，使用ILM 瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)治療大型MH(＞400μm)時，MH 閉合率達(dá)95%，視力改善率達(dá)75%。得出結(jié)論，ILM 瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)似乎是一種成功且安全的方法，具有良好的閉合率和視力改善，可用于治療大孔徑MH。

2.3.3 改良的內(nèi)界膜瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)

Michalewska 等[23]改良了ILM 瓣翻轉(zhuǎn)術(shù)，提出了顳側(cè)ILM 剝除術(shù)，即僅從黃斑中心凹顳側(cè)剝除2 個視盤直徑的ILM，然后倒置以覆蓋MH，結(jié)果顯示常規(guī)倒置ILM 皮瓣和顳側(cè)ILM 皮瓣技術(shù)在視力上沒有顯著差異。術(shù)后影像學(xué)檢查顯示在顳側(cè)ILM 皮瓣技術(shù)中，出現(xiàn)視神經(jīng)纖維層分離的比較少。結(jié)果表明，顳側(cè)倒置ILM 皮瓣技術(shù)與經(jīng)典倒置ILM 皮瓣技術(shù)在修復(fù)大型MH 方面一樣有效，且對神經(jīng)纖維層破壞減少，更為更安全。

Aurora 等[24]提出卷心菜式倒置ILM 皮瓣翻轉(zhuǎn)術(shù)，并非采用經(jīng)典的圓形倒瓣法，而是在孔的邊緣做了三個不同的皮瓣，把每個皮瓣都倒在孔上，就像卷心菜的葉子一樣。其優(yōu)點在于，使一個皮瓣的視網(wǎng)膜表面與上一個皮瓣的玻璃表面會發(fā)生聯(lián)鎖，粘合更為緊密。其次，這三個皮瓣保證了MH 的完整覆蓋，從而在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層、RPE 層和ILM 層之間形成一個密閉的腔，有助于裂孔閉合。與經(jīng)典的內(nèi)界膜瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)相比，該技術(shù)不需要其他手段輔助，ILM 覆蓋完全，且ILM瓣不易脫落移位。

是否將倒置的ILM 瓣塞入MH 或僅行覆蓋術(shù)仍存在爭議。在Michalewska 等[20]的初始研究中，ILM 瓣被塞入MH 內(nèi)，但隨后的研究僅描述了用ILM 瓣覆蓋裂孔。Park 等[25]人進(jìn)行了分析，對于大孔徑 MH 的閉合，ILM 填塞術(shù)可能與倒置 ILM瓣技術(shù)一樣有效，但僅行倒置ILM 皮瓣術(shù)較內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)填塞術(shù)可以更好地恢復(fù)光感受器層。

2.3.4 保留中心的凹內(nèi)界膜剝除術(shù)

保留中心凹的ILM 剝除術(shù)由Ho 等[26]提出并應(yīng)用于小直徑的II 期IMH 的治療中，術(shù)中常規(guī)組剝除后極部包括黃斑區(qū)ILM 至血管弓，保留組則留以黃斑中心凹為圓心300～400um直徑的ILM，術(shù)后所有裂孔均閉合，但保留中心凹組的視力、橢球體帶及外界膜修復(fù)、黃斑中心凹微結(jié)構(gòu)重建效果更為顯著。但該方式用于治療早期孔徑小的MH 較為合適，并不適用于大孔徑IMH 的治療。

2.3.5 內(nèi)界膜刮擦技術(shù)

Mahajan 等已經(jīng)提出的一種替代ILM 剝除的方法是內(nèi)界膜刮擦術(shù)，其目的不僅是去除所有ILM 表面的玻璃體和前膜，而且還可能使ILM 變薄，松解其對底層視網(wǎng)膜的粘附，同時仍然刺激膠質(zhì)細(xì)胞的激活。Mahajan 等使用上述技術(shù)對100只Ⅱ期-Ⅳ期MH 眼睛進(jìn)行了的手術(shù)，報道了單次手術(shù)的閉合率為94%[27]，已經(jīng)取得了和ILM 完全剝除相當(dāng)?shù)拈]合效果，并保留了中心凹結(jié)構(gòu)，不失為一種良好的替代方式，但該技術(shù)仍需要長期臨床研究進(jìn)一步來確定其安全性和可行性。

2.3.6 自體內(nèi)界膜移植術(shù)

對于已經(jīng)接受過PPV 聯(lián)合ILM 剝除術(shù)治療而裂孔未能閉合的MH，可施行自體內(nèi)界膜移植術(shù)。術(shù)中剝除一定大小ILM，將其移植到MH 中。技術(shù)難點在于如何固定游離皮瓣。Dai 等[28]人描述了如何使用孔的邊緣來固定移植物。在此之前，Wolfensberger[29]提倡使用粘彈性材料作為粘合劑。Lai等[30]使用自體血作為粘接劑。Park 等[31]提出了PFO 輔助自體ILM 移植治療復(fù)發(fā)性MH。自體內(nèi)界膜移植術(shù)對于 ILM剝除術(shù)后仍未閉合的MH 具有重要的意義，其與內(nèi)界膜瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)相似，均是利用ILM 介導(dǎo)細(xì)胞增生而使MH 閉合。自體內(nèi)界膜移植術(shù)雖然取得了較高的裂孔閉合率，但黃斑區(qū)功能的恢復(fù)及視力提高仍然需要更長期的觀察加以說明。

2.4 自體晶狀體囊膜移植術(shù)

IMH 現(xiàn)在是可以治療的，裂孔閉合率超過90%[18]，然而，手術(shù)失敗仍或者已封閉裂孔復(fù)發(fā)仍有發(fā)生。難治性MH 的治療可采用剝除大范圍ILM 或倒置ILM 皮瓣技術(shù)。如果MH仍然不閉合，可以使用一個自體的ILM 皮瓣。Chen 等[32]報告了沒有足夠ILM 的一種新方法，即晶狀體囊膜移植術(shù)；對于有晶體眼行白內(nèi)障行聯(lián)合超聲乳化吸出術(shù)，取前囊膜為游離皮瓣，對于人工晶體眼，使用后囊膜。結(jié)果顯示雖然前囊膜組的MH 閉合率高于后囊膜組，但兩組視力提高結(jié)果相似。Peng[33]還提出對于患眼內(nèi)晶狀體囊不足的無晶狀體眼，先行對側(cè)眼超聲乳化吸除取前囊膜是個很好的來源。

晶狀體囊膜瓣優(yōu)點是比ILM 具有更高的密度，使其更容易在視網(wǎng)膜表面沉降且更易獲??；缺點是晶狀體囊的透明度性，需要通過染料染色，可能會增加對視網(wǎng)膜毒性的潛在風(fēng)險。但總之自體晶狀體囊膜移植術(shù)不失為作為治療MH 有效手術(shù)方式，但仍需多中心大樣本研究，進(jìn)一步確定該術(shù)式的優(yōu)勢，明確其是否存在長期并發(fā)癥。

2.5 自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植治術(shù)

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells MSCs)可以自我更新和無限制的分化，具有良好的增殖潛力，具有已證實的神經(jīng)保護(hù)作用和降低的免疫原性[34]。與間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞懸浮液相比，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(MSC-derived exosomes MSCExos)更容易使用，具有較低的免疫原性和增殖風(fēng)險。

Hara 和Yamana 等人首先在視網(wǎng)膜裂孔兔模型應(yīng)用人類脂肪來源的MSC，結(jié)果顯示裂孔解剖完整性的恢復(fù)[35,36]。Xu等[37]將人體外脂肪來源的MSC 培養(yǎng)物注入玻璃體切除術(shù)的視網(wǎng)膜裂孔兔模型中，OCT 結(jié)果顯示接受MSCs 的眼睛較對照組相比，網(wǎng)膜厚度增加；組織學(xué)結(jié)果顯示經(jīng)MSCs 治療的眼的視網(wǎng)膜具有感光細(xì)胞和雙極性細(xì)胞的間充質(zhì)組織，而對照組眼呈現(xiàn)出膠原纖維化組織的增生。Zhang 等[38]在唯一可用的試驗性研究中，納入7 名難治性黃斑裂孔患者接受MSC 或MSC-Exo 治療的患者中有6 名實現(xiàn)了黃斑裂孔閉合。這些結(jié)果表明MSCs 和MSC-Exos 可能有助于裂孔和視功能恢復(fù)。

然而，該初步研究的局限性在于少數(shù)患者并且沒有與對照組進(jìn)行比較，從而妨礙了對MSC 和MSC-Exos 的實際治療效果的評估。仍然需要長期臨床試驗來加以說明。但這也不失為治療IMH 特別是難治性MH 的一種有效方法。

2.6 羊膜填塞術(shù)

人羊膜(human amniotic membranehAM)是胎盤膜中的最內(nèi)一層，臨床上將羊膜分為2 層：上皮層和基底層。使用羊膜移植治療眼表疾病已有70 余年歷史了，但很少用于治療眼底疾病。Capeans 等[39]已經(jīng)證明人類視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞移植到hAM 上后，人RPE 細(xì)胞保持上皮特征，hAM 對視網(wǎng)膜下間隙的RPE 細(xì)胞具有良好的生長支持作用。Rizzo 等[40]提出將hAM 用于治療MH，報道納入8 例復(fù)發(fā)性MH，一周后裂孔均閉合，在隨訪OCT 中顯示有一層完整的視網(wǎng)膜層覆蓋于hAM 上，并且無明并發(fā)癥。Caporossi 等[41]將hAM 用于治療高度近視相關(guān)性黃斑裂孔，取得了良好的效果。

為了確定這項新技術(shù)的有效性，還需要進(jìn)一步的研究，更多的術(shù)中和術(shù)后分析將有助于理解羊膜和視網(wǎng)膜之間的相互作用。誘導(dǎo)視網(wǎng)膜向內(nèi)生長，刺激視網(wǎng)膜內(nèi)層、外界膜和IS/OS 再生是玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)的新領(lǐng)域。

3 小結(jié)

綜上所述，MH 治療手段頗多，對于伴有VMT 孔徑小于250um 的IMH，可以定期進(jìn)行隨訪、行氣體、Ocriplasmin 玻璃體溶解術(shù)；對于伴有黃斑水腫的小孔徑IMH 可以考慮使用局部碳酸酐酶抑制，促進(jìn)黃斑水腫消除，裂孔閉合。對于中等孔徑IMH，可以考慮行單純ILM 剝除術(shù)、保留中心凹的內(nèi)界膜剝除術(shù)和內(nèi)界膜刮擦術(shù)。對于大孔徑暨大于400umMH 可考慮行ILM 翻轉(zhuǎn)及各種改良ILM 皮瓣術(shù)。對于復(fù)發(fā)及難治性MH 可行自體內(nèi)界膜移植術(shù)、自體晶狀體囊膜移植術(shù)、自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植以及人羊膜填塞術(shù)。以上方案都能取得不錯的裂孔閉合率。

但手術(shù)方式的選擇還得根據(jù)患者裂孔大小、病程長短，患者全身情況及意愿還有就是手術(shù)者的經(jīng)驗選擇綜合來判斷，選擇最合適的治療方案。同時也需要臨床工作者提供更多研究和數(shù)據(jù)加以佐證。