麻醉藥物對癌癥患者圍術(shù)期免疫功能的影響

曹 悅，張學(xué)康

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2018級； b.第一附屬醫(yī)院麻醉科，南昌 330006)

麻醉藥物可以抑制圍術(shù)期的不良應(yīng)激反應(yīng)，但同時不同的麻醉方法和藥物造成的免疫抑制會促進術(shù)后殘余癌細胞的生長。1981年SHAPIRO等[1]研究發(fā)現(xiàn)麻醉劑參與了癌癥的進展和轉(zhuǎn)移。近年來，麻醉對患者長期預(yù)后的潛在影響也越來越得到重視。有研究[2]表明，不同的麻醉藥物對腫瘤患者的免疫功能有不同的影響,因此，麻醉醫(yī)生有必要深入了解不同麻醉藥物對癌癥患者的免疫效應(yīng)，從而更好地保護患者已受損的免疫功能，改善患者預(yù)后，為圍術(shù)期用藥提供理論依據(jù)。本文就術(shù)中常用麻醉藥對癌癥患者圍術(shù)期免疫功能的影響作一綜述。

1 癌癥患者圍術(shù)期免疫功能主要影響因素

圍術(shù)期有多種因素可導(dǎo)致機體免疫功能抑制，包括手術(shù)、麻醉劑及止痛藥物、低溫、輸血、疼痛、焦慮和心理應(yīng)激等均可導(dǎo)致機體免疫功能抑制[3]。Th1細胞反應(yīng)被認(rèn)為是識別創(chuàng)傷和感染最有利和最有效的反應(yīng)條件。手術(shù)可以降低Th1和Th2的比值，這是導(dǎo)致術(shù)后細胞免疫抑制的原因。手術(shù)創(chuàng)傷可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)，同時激活下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)軸，通過釋放兒茶酚胺、前列腺素E2、細胞因子和皮質(zhì)醇，以及其他神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)如白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)以及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)來抑制宿主的免疫反應(yīng)。這些神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)作為內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子可影響腫瘤的生長及血管生成，從而促進微轉(zhuǎn)移的發(fā)生[4]。一般認(rèn)為麻醉藥物會抑制機體免疫反應(yīng)，特別是細胞免疫。麻醉藥物對癌癥患者的免疫抑制作用可能會促進癌癥的進展、加速殘余癌細胞的轉(zhuǎn)移。對于老年患者、糖尿病人群或營養(yǎng)不良者，麻醉劑的免疫抑制效應(yīng)會更加顯著[5]。但如果發(fā)揮好麻醉劑的抗炎癥作用可能對機體產(chǎn)生有益的影響，例如在缺血和再灌注損傷或全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)時，可通過抑制過度的炎性介質(zhì)釋放對機體起到保護作用。

2 靜脈麻醉藥物對癌癥患者免疫功能的影響

2.1 阿片類藥物

阿片類藥物可能通過調(diào)節(jié)HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)反應(yīng)相互作用，或直接通過免疫細胞表面的阿片類受體，對癌癥手術(shù)患者產(chǎn)生負(fù)面影響。嗎啡具有免疫調(diào)節(jié)活性，可抑制多種免疫效應(yīng)，并顯著降低細胞免疫；對巨噬細胞吞噬功能和殺菌活性均有抑制作用。MAHER等[6]報道了嗎啡對自然殺傷(natural killer，NK)細胞毒性和介質(zhì)釋放的影響，表明了這些作用是通過阿片受體或Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)信號傳導(dǎo)來實現(xiàn)的。嗎啡可與免疫細胞膜上的阿片受體結(jié)合，通過誘導(dǎo)一氧化氮(nitric oxide,NO)的釋放抑制中性粒細胞的吞噬、呼吸爆發(fā)和補體受體表達等功能[7]。此外，嗎啡可降低細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T-lymphocyte,CTL)的胞毒活性[8]，且長期使用嗎啡可降低T淋巴細胞和血中白細胞的數(shù)量[9]。臨床使用劑量范圍內(nèi)，嗎啡能促進腫瘤的生長，對于腫瘤細胞的存活、內(nèi)皮細胞增殖和血管生成均有刺激作用[10]。合成阿片類藥物由于與特定阿片類受體的相互作用減弱，對免疫細胞反應(yīng)的影響相對較小。芬太尼對機體免疫功能的抑制與劑量相關(guān)。有實驗證實了芬太尼在使用較大劑(20 μg·kg-1)的情況下，對食管癌患者免疫功能的抑制作用無論在強度和時間上都是比較顯著的[11]。瑞芬太尼有獨特的藥代動力學(xué)特性，但有研究[12]表明在免疫抑制方面，并不能將其與其他μ類阿片受體激動劑區(qū)分開來。QI等[13]在腹腔鏡結(jié)直腸癌切除手術(shù)的實驗中證實，在靜脈靶控輸注麻醉中，瑞芬太尼相比舒芬太尼更能升高皮質(zhì)醇和IL-6的水平，且明顯減少T淋巴細胞亞群，術(shù)后有較長的細胞免疫恢復(fù)時間。阿片類藥物并不都是抑制免疫的，SACERDOTE等[14]發(fā)現(xiàn)使用弱阿片類藥物曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛時，可明顯增加NK細胞的活性，并促進T淋巴細胞增殖。

2.2 苯二氮卓類藥物

苯二氮卓類藥物的鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用與腦內(nèi)的中樞苯二氮卓受體有關(guān)。外周型苯二氮卓受體廣泛分布于全身，在免疫系統(tǒng)和所有白細胞亞群中均有顯著表達。咪達唑侖可抑制小鼠樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)功能成熟，干擾DCs誘導(dǎo)小鼠Th1型免疫，并且其免疫調(diào)節(jié)作用似乎是通過咪達唑侖對外周苯二氮卓類受體的作用介導(dǎo)的[15]。HORIGUCHI等[16]發(fā)現(xiàn)咪達唑侖對于脂多糖刺激的巨噬細胞免疫反應(yīng)有抑制作用，并可影響CD80、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及NO等促炎基因的激活，導(dǎo)致一些危重患者應(yīng)用后不良反應(yīng)的發(fā)生。咪達唑侖還可降低TL-8水平，抑制中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的黏附過程[17]。

2.3 丙泊酚

丙泊酚可抑制單核巨噬細胞、中性粒細胞的免疫功能。丙泊酚可破壞線粒體膜的完整性，從而降低巨噬細胞膜的穩(wěn)定性，減少三磷酸腺苷的合成，導(dǎo)致吞噬細胞的吞噬功能降低。丙泊酚對巨噬細胞活力的影響與其濃度相關(guān)。有研究[18]表明當(dāng)丙泊酚濃度達到一定程度時，會增加乳酸脫氫酶的釋放，使細胞周期阻滯在G1/S期，導(dǎo)致細胞死亡。丙泊酚可影響中性粒細胞活性，抑制中性粒細胞的趨化、黏附聚集等功能，這與其降低中性粒細胞胞漿內(nèi)鈣離子水平有關(guān)。關(guān)于丙泊酚對NK細胞功能的影響在不同實驗中結(jié)果不同。在動物體內(nèi)研究中顯示除丙泊酚外，氯胺酮、硫噴妥鈉及氟烷均顯著降低NK活性[19]。人體內(nèi)研究的結(jié)果表明，乳腺癌術(shù)中以丙泊酚麻醉的患者NK細胞數(shù)量顯著減少[20]。REN等[21]表明丙泊酚可促進非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者外周血輔助性T細胞(Th細胞，help T cell)的活化和分化，對患者圍術(shù)期抗腫瘤和抗感染免疫有一定作用。近年來丙泊酚的抗腫瘤特性受到關(guān)注，有研究[22]表明丙泊酚可抑制腫瘤的增殖、移動性和侵襲性。丙泊酚能有效地調(diào)節(jié)表觀遺傳途徑，包括miRNA、lncRNA和組蛋白乙?；?，并影響基因信號途徑，如缺氧、NF-κB、MAPK、SLUG和Nrf2途徑來影響腫瘤發(fā)生發(fā)展[23]。盡管許多研究[19,21-22]表明異丙酚具有抗癌作用,并在體內(nèi)外維持抗腫瘤免疫，但也有研究[24]顯示出了相反的作用，這些矛盾的結(jié)果可能部分是由于丙泊酚濃度、治療時間和癌細胞類型的不同所致。

2.4 氯胺酮、右美托咪定

氯胺酮可通過激活α和β腎上腺素受體抑制NK細胞的活性，還可抑制DCs的功能成熟。體外研究[25-26]發(fā)現(xiàn)氯胺酮以劑量依賴的方式影響Th細胞分化并可通過線粒體途徑誘導(dǎo)人T淋巴細胞的凋亡。

右美托咪啶可通過阻斷HPA軸的正反饋抑制急性應(yīng)激反應(yīng)，減少兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素的釋放。右美托咪定可有效減少胃癌根治術(shù)后炎癥因子的釋放，其抗炎作用機制可能是下調(diào)了核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的表達，并能減輕CD3+、CD4+亞群的減少，從而改善受損的免疫功能[27]。巨噬細胞表面有α-2腎上腺素受體，右美托咪定可能與該受體結(jié)合，刺激IL-12的分泌。右美托咪啶可減輕手術(shù)應(yīng)激，維持Th1/Th2平衡。一項meta分析[28]結(jié)果顯示，右美托咪啶能顯著增加NK細胞、B細胞和CD4+T細胞的表達，以及CD4+/CD8+和Th1/Th2的比值，保護了外科患者的免疫功能。有報道[29]表明一定劑量的右美托咪定還能有效抑制胰島素樣生長因子-2(insulin-like growth factor-2，IGF-2)信號通路的激活，抑制卵巢癌細胞的侵襲和遷移。

3 吸入麻醉藥對癌癥患者免疫功能的影響

吸入麻醉劑對多種免疫細胞的免疫抑制作用與使用劑量和持續(xù)時間有關(guān)。氟烷、異氟烷和七氟烷可以與麻醉相關(guān)的濃度抑制中性粒細胞與人內(nèi)皮細胞的黏附。有研究[30]發(fā)現(xiàn)，異氟烷給藥可引起中性粒細胞激動劑誘導(dǎo)的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOP)持續(xù)下降(從24 h到48 h)，這一效應(yīng)涉及蛋白激酶C上游信號通路的抑制。中性粒細胞活化、黏附和釋放SOP在再灌注損傷中起重要作用，而吸入麻醉藥對缺血再灌注后心肌功能的抑制和梗死可起到預(yù)適應(yīng)作用。TAZAWA等[31]研究表明,異氟烷和七氟烷在體外至少部分地通過抑制白細胞功能相關(guān)抗原-1(Leukocyte function associated antigen-1，LFA-1)減弱了NK細胞介導(dǎo)的細胞毒作用。七氟烷能降低小鼠外周血淋巴細胞數(shù)和脾臟B細胞數(shù)，提高脾臟CD4+淋巴細胞數(shù)，保留巨噬細胞的體外功能和絲裂原誘導(dǎo)的淋巴增殖反應(yīng)，而體內(nèi)對綿陽紅細胞(sheep red blood cell，SRBC)的免疫應(yīng)答被增強[32]。體外實驗[33]表明，七氟烷和異氟烷通過增加線粒體膜通透性和激活caspase-3誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡，但不依賴于死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，相比之下，地氟醚對T淋巴細胞沒有促凋亡作用。目前，吸入麻醉藥是否會影響腫瘤的進展仍存在爭議。有研究[34]顯示異氟烷會提高卵巢癌細胞的惡性潛能。而最近一項研究[35]表明七氟烷在體內(nèi)外均能抑制卵巢癌細胞增殖，且呈劑量依賴性促進卵巢癌細胞的凋亡。

4 結(jié)語

圍術(shù)期是一個關(guān)鍵時期，腫瘤患者本身免疫功能已受損，麻醉藥物既可在一定程度加重這種損害，又可減輕圍術(shù)期應(yīng)激所引起的免疫抑制，并且合理運用麻醉劑的抗炎作用可對機體產(chǎn)生有益的影響。在臨床中，麻醉用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，特別是在癌癥患者中，因為麻醉藥在圍術(shù)期或術(shù)后的使用仍存在爭議。關(guān)于麻醉藥物、免疫功能和腫瘤的相關(guān)聯(lián)系可進一步深入探討。今后的研究重點應(yīng)集中在麻醉藥與惡性腫瘤的生物學(xué)關(guān)系、麻醉藥與惡性腫瘤在麻醉過程中的相互作用，以及如何從細胞和分子水平來揭示麻醉對患者長期預(yù)后的影響及機制。圍術(shù)期其他因素如焦慮和術(shù)后疼痛等，也是未來研究的領(lǐng)域，實施有效干預(yù)措施可以提高患者的生活質(zhì)量和生存率。