甲狀腺功能異常對脂肪因子水平影響的研究進展

陳夢冉，白潔

1山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)，山東泰安271000；2聊城市人民醫(yī)院

脂肪組織不僅能夠儲存和釋放脂質(zhì)、調(diào)節(jié)能量平衡，還能夠表達和分泌多種特定的脂肪因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素等。這些脂肪因子可作用于局部脂肪細胞、大腦、肝臟、胰腺、骨骼肌等全身多個器官和系統(tǒng)，參與機體能量調(diào)控、物質(zhì)新陳代謝、生長發(fā)育、炎癥及免疫反應等生物學過程。甲狀腺激素的作用包括增加能量消耗和產(chǎn)熱，影響細胞增殖和發(fā)育，調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝，影響骨形成、礦化與吸收，調(diào)節(jié)機體對其他激素的反應等。脂肪因子與甲狀腺激素的作用既有重疊又有差異，推測二者之間存在相互影響，甲狀腺激素水平改變所致甲狀腺功能異常(甲亢和甲減)時，亦發(fā)現(xiàn)有脂肪因子水平的變化?，F(xiàn)將甲狀腺功能異常時脂肪因子水平的變化情況綜述如下。

1 甲狀腺功能異常對瘦素的影響

瘦素在體內(nèi)的作用包括減少食物攝入、增加糖和脂肪等能量消耗、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、誘導炎癥反應、促進細胞增殖及血管生成、調(diào)節(jié)免疫反應等。瘦素的循環(huán)水平受多種因素影響，肥胖、胰島素、葡萄糖、糖皮質(zhì)激素、雌激素、細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)等可刺激其分泌，饑餓、甲狀腺激素、生長激素、雄激素等可抑制其分泌。

1.1 甲亢對瘦素的影響 Chen等[1]報道，新診斷的甲亢患者血清瘦素明顯低于新診斷甲減患者及甲狀腺功能正常人群，且瘦素水平與BMI變化呈正相關。Al-Hindawi等[2]對女性甲亢患者的研究指出，甲亢患者血清瘦素水平與T3、T4水平呈負相關，其機制可能與增加的T3可抑制白色脂肪組織中瘦素mRNA表達有關[3]。

然而，關于甲亢時瘦素水平變化的研究結論是不一致的。Kim等[4]報道，甲亢、甲減和甲狀腺功能正常者的血清瘦素水平無明顯差異，且與FT4、TSH之間無顯著相關性。另一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對Graves病患者給予抗甲狀腺藥物治療，當患者從甲亢狀態(tài)轉變?yōu)榧谞钕俟δ苷顟B(tài)時，血清瘦素水平無顯著變化[5]。考慮其原因可能為血清瘦素水平不隨甲狀腺激素水平變化，且甲亢時體質(zhì)量變化以去脂體質(zhì)量為主，體脂肪含量相對穩(wěn)定，因此脂肪組織分泌的瘦素水平相對穩(wěn)定。此外，有動物實驗顯示，甲亢大鼠的循環(huán)瘦素水平較正常大鼠升高[6]。

1.2 甲減對瘦素的影響 Kar等[7]研究顯示，甲減患者循環(huán)瘦素水平增加。分析其原因可能為：①人類前脂肪細胞和脂肪細胞中已檢測到促甲狀腺激素受體(TSHR)，甲減時升高的TSH可通過TSHR直接促進脂肪組織分泌瘦素[8]。甲狀腺癌切除術后患者給予體外重組人TSH(rhTSH)也發(fā)現(xiàn)血清瘦素升高[9]。②甲減時體脂肪量及BMI增加，脂肪組織分泌瘦素可增多。③瘦素參與橋本甲狀腺炎甲減中免疫、炎癥反應的調(diào)節(jié)。橋本甲狀腺炎屬于自身免疫性甲狀腺病(AITD)，瘦素可以激活單核細胞增殖、增強巨噬細胞活性、促進輔助T細胞向Th1表型轉化、誘導促炎因子(如TNF-α、IL-2、INFγ等)產(chǎn)生與釋放、抑制調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)增殖，從而增加AITD的易感性[10]，可能參與了AITD的發(fā)病過程。美國一項包括2 902例男性和3 280例女性的調(diào)查顯示，血清瘦素水平與非肥胖男性的甲狀腺自身抗體水平呈正相關[11]。Drobniak等[12]報道，育齡期女性高TPOAb(TPOAb>5.6 mIU/mL)者的血清瘦素濃度明顯高于低TPOAb組(TPOAb≤5.6 mIU/mL)。

另有少數(shù)研究認為，甲減時循環(huán)瘦素水平變化不顯著。Lozanov等[9]研究認為，盡管甲減組血清瘦素水平降低，但較正常對照組無統(tǒng)計學差異。Kaplan等[13]研究認為，甲狀腺切除術后甲減患者與術前甲狀腺功能正常時相比，血清瘦素濃度無明顯變化，考慮其原因可能為該研究中甲狀腺切除術后造成甲減的病程時期較短，尚未引起機體成分、中間代謝和基礎能量等變化間接誘導瘦素水平改變，并推測不同研究結果的產(chǎn)生與甲狀腺功能異常持續(xù)時間、嚴重程度、病因類型及研究人群特征等有關。

2 甲狀腺功能異常對脂聯(lián)素的影響

脂聯(lián)素是具有保護作用的脂肪因子，能夠增強胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗、抗炎、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)機體免疫、促進脂肪分解、保護心血管內(nèi)皮等。甲狀腺功能異常時，機體存在著能量穩(wěn)態(tài)改變、物質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化形成風險增加等變化，推測脂聯(lián)素可能在其中某些環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用。

2.1 甲亢對脂聯(lián)素的影響 大部分報道認為，甲亢患者的循環(huán)脂聯(lián)素水平顯著升高，給予甲硫咪唑或丙硫氧嘧啶治療可使脂聯(lián)素水平下降[1，14]。其可能機制為：①甲狀腺激素可通過作用于過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)誘導脂聯(lián)素受體的表達[15]；②脂聯(lián)素升高可能為甲亢時機體對胰島素抵抗的代償機制[1]；③促甲狀腺素受體抗體(TRAb)作用于脂肪細胞上的TSH受體，可能導致脂聯(lián)素產(chǎn)生增加[16]。但也有部分報道認為，甲亢、甲減患者與正常對照人群的基礎脂聯(lián)素相近，甲亢治療后血清脂聯(lián)素水平無明顯變化[17]。

2.2 甲減對脂聯(lián)素的影響 Gong等[18]報道，亞臨床甲減大鼠循環(huán)脂聯(lián)素水平降低，且與TSH呈負相關；給予LT4治療后，隨著甲狀腺功能的恢復，脂聯(lián)素水平亦可恢復。Kar等[7]報道，甲減時血清脂聯(lián)素的下降與瘦素水平及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負相關，推測甲減介導的瘦素分泌和胰島素抵抗可增加氧化應激，導致脂聯(lián)素逐漸失活。Nearmeen等[19]報道，甲減合并周圍神經(jīng)病變并發(fā)癥(PN)的女性患者血清脂聯(lián)素mRNA水平和脂聯(lián)素濃度低于無PN的甲減患者。

與上述報道相反，Lozanov等[9]發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量正常的甲減患者血清脂聯(lián)素水平顯著高于正常對照組，且與TSH呈正相關；推測可能是由于甲減時甲狀腺激素下調(diào)或功能障礙使脂聯(lián)素受體反應性降低，繼而引起脂聯(lián)素代償性增高。而Chen等[1]對新診斷甲減患者的研究表明，甲減患者血清脂聯(lián)素無明顯改變。

關于甲狀腺功能異常時脂聯(lián)素變化的機制是推測性的，甲狀腺疾病中自身免疫的存在也可能在其中發(fā)揮作用。一項包括5 385例樣本的大型研究結果顯示，血清脂聯(lián)素水平與TPOAb、TGAb之間存在顯著正相關[4]。此外，由于人體內(nèi)的脂聯(lián)素表現(xiàn)為不同分子量的多種片段類型，也可能導致研究結論不一致[4]。

3 甲狀腺功能異常對抵抗素的影響

抵抗素的作用除了降低機體對胰島素的敏感性外，還有促炎、抗細胞凋亡、促血管生成、調(diào)節(jié)脂類代謝、促進動脈粥樣硬化等作用。

3.1 甲亢對抵抗素的影響 Peng等[20]觀察了甲巰咪唑治療前后Graves病患者的血清抵抗素濃度，發(fā)現(xiàn)校正了BMI影響因素后，治療前患者血清抵抗素水平低于正常對照組，且與循環(huán)中FT3、FT4及中性粒細胞絕對值呈正相關，治療后可恢復正常。為了探討Graves病患者抵抗素降低的機制，研究者在不同時間點用T3處理中性粒細胞系(NB4細胞系)，結果顯示，給予T3刺激后，NB4細胞中的抵抗素mRNA表達隨時間延長而下降，推測Graves病患者血清抵抗素可能主要來自循環(huán)中性粒細胞分泌，并被過量的甲狀腺激素下調(diào)。此外，該實驗還發(fā)現(xiàn)血清抵抗素水平與甲狀腺自身免疫抗體TRAb、TPOAb、TGAb無明顯相關性，推測血清抵抗素的變化與甲狀腺激素水平有關，但與Graves病形成有關的自身免疫過程無關。

但是，也有研究表明甲亢患者的血清抵抗素水平上調(diào)，并認為這種變化可能與甲亢時胰島素抵抗有關[1]。此外，Al-Hindawi等[2]研究認為，與健康對照組相比，甲亢患者的血清抵抗素水平無明顯變化。

3.2 甲減對抵抗素的影響 Chen等[1]對230例新診斷的甲亢患者及197例新診斷的甲減患者進行的橫斷面研究顯示，甲亢及甲減患者的血清抵抗素水平均升高，且抵抗素與HOMA-IR之間存在顯著相關性；并推測抵抗素可能作為甲狀腺功能障礙和胰島素抵抗之間的聯(lián)系紐帶。

4 甲狀腺功能異常對內(nèi)脂素的影響

內(nèi)脂素在人體內(nèi)的生物學作用廣泛而復雜，主要包括調(diào)節(jié)糖脂代謝、參與細胞能量代謝、參與動脈粥樣硬化形成、參與炎癥應答及免疫調(diào)節(jié)等。體外細胞實驗顯示，給予T3干預可使3T3-L1脂肪細胞表達內(nèi)脂素mRNA及蛋白減少；隨T3濃度增加，內(nèi)脂素mRNA及蛋白表達先上升后下降[21]。提示甲狀腺激素可影響內(nèi)脂素水平。

4.1 甲亢對內(nèi)脂素的影響 Sawicka等[22，23]報道，Graves病、Graves眼病患者血清內(nèi)脂素水平升高及白細胞內(nèi)脂素mRNA過表達與TRAb水平呈正相關，推測內(nèi)脂素在AITD的發(fā)病中具有潛在作用。然而Alshaikh等[24]與Al Doghaither等[25]的研究顯示，甲亢患者表現(xiàn)出血清內(nèi)脂素水平的降低，并與HOME-IR呈負相關。推測這種改變可能是由于過量的甲狀腺激素會影響脂肪組織的功能并抑制其內(nèi)脂素的分泌，內(nèi)脂素水平降低可能導致胰島素受體失活，從而誘導胰島素抵抗。

4.2 甲減對內(nèi)脂素的影響 Sawicka-Gutaj等[26]報道，橋本甲狀腺炎患者循環(huán)內(nèi)脂素水平較正常對照組升高，且與TPOAb、TGAb呈正相關。Farghaly等[27]對84例患自身免疫性甲狀腺炎(AIT)兒童和青少年進行研究，也得出類似結論。推測內(nèi)脂素有參與AIT發(fā)病的可能性，但具體機制仍缺少相關分子及細胞實驗證實。

5 甲狀腺功能異常對網(wǎng)膜素的影響

人網(wǎng)膜素可分為omentin-1、omentin-2兩種亞型，其中omentin-1是人循環(huán)血液中網(wǎng)膜素的主要類型。機體中的網(wǎng)膜素具有改善胰島素抵抗、抗炎、舒張血管、抗動脈硬化、抗骨質(zhì)疏松等多種積極作用，其中omentin-1在肥胖、2型糖尿病、冠心病、銀屑病、炎癥性腸病、類風濕性關節(jié)炎等多種疾病中發(fā)揮重要作用。

5.1 甲亢對網(wǎng)膜素的影響 目前國內(nèi)外關于網(wǎng)膜素在甲亢中作用的報道極少。Alshaikh等[24]報道，甲亢患者血清omentin-1水平明顯低于健康對照組，但未涉及相關機制的研究。

5.2 甲減對網(wǎng)膜素的影響 大多數(shù)研究顯示，甲減時血清網(wǎng)膜素水平減低。Cerit等[28]研究發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎患者的體質(zhì)量、頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度、心外膜脂肪組織厚度高于甲狀腺功能正常者，血清omentin-1水平低于甲狀腺功能正常者；給予甲狀腺素替代治療后，體質(zhì)量及心外膜脂肪組織厚度有所減少，血清omentin-1水平有所升高。Gao等[29]報道，TSH可以獨立于血脂異常而直接影響血管內(nèi)皮功能，TSH可能通過降低omentin-1水平而影響內(nèi)皮細胞功能，增加甲減并發(fā)動脈粥樣硬化的風險。Abbas等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在亞臨床甲減及臨床甲減中年女性患者中均存在omentin-1血清水平的下降。網(wǎng)膜素的特異性受體至今尚未發(fā)現(xiàn)，關于其在甲狀腺功能異常中的病理生理作用仍需進一步研究。

脂肪因子與甲狀腺功能異常之間存在廣泛且復雜的相互作用，主要體現(xiàn)在脂肪因子數(shù)量較多、每種脂肪因子涉及的作用并非單一、脂肪因子之間及脂肪因子與各種激素之間存在復雜的相互影響、人體作為一個整體其調(diào)控機制遠比體外實驗復雜等等，這也是本研究中闡述了很多相互矛盾、存在爭議的實驗結果的原因所在。深入探討甲狀腺功能異常對脂肪因子的影響，將有助于更加全面地闡述甲亢和甲減的病理生理過程，從而為其診斷尋找更早期、特異、靈敏的指標，并為其臨床治療提供新的藥物靶點。