尿酸的生理功能及其與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

陳秋霞 綜述 劉 磊 審校

尿酸是嘌呤在體內(nèi)代謝的終產(chǎn)物，因其水平增高可導(dǎo)致痛風(fēng)、尿路結(jié)石等的發(fā)生，長期被人們認(rèn)為是機(jī)體代謝廢物。近年來，關(guān)于尿酸的生理功能及其與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系有許多研究。結(jié)果提示尿酸是一種強(qiáng)大的自由基清除劑，可以延緩神經(jīng)退行性變引起的認(rèn)知功能障礙，但同時卻可能增加發(fā)生血管性癡呆的風(fēng)險，所以關(guān)于尿酸是神經(jīng)保護(hù)劑還是神經(jīng)毒性劑，仍存在很多爭論?，F(xiàn)就尿酸的生理功能及尿酸與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系作簡要綜述。

1 尿酸的生理功能

尿酸具有廣泛的生理功能，如清除氧自由基和保護(hù)紅細(xì)胞膜免于脂質(zhì)氧化等[1]。人體內(nèi)尿酸由內(nèi)源性及外源性嘌呤核苷酸代謝產(chǎn)生。肝臟、腸道和其他組織，例如，肌肉、腎臟和血管內(nèi)皮等是尿酸的主要生成場所。嘌呤核苷酸在一系列酶的催化下, 經(jīng)由次黃苷、次黃嘌呤、黃嘌呤等中間產(chǎn)物, 最終由黃嘌呤氧化酶氧化黃嘌呤生成尿酸，除人類以外，所有哺乳動物都具有尿酸酶，其可將尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素，通過尿液清除，但人體內(nèi)由于缺乏尿酸酶，尿酸就成為嘌呤核苷酸的終產(chǎn)物[2,3]。

1.1 抗氧化能力 尿酸可通過清除過氧化物、羥基、氧自由基，抑制過氧化亞硝酸鹽介導(dǎo)的硝化反應(yīng)，增強(qiáng)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)抗氧化，降低體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平[4]。尿酸具有抗氧化特性，因此其可能發(fā)揮潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[5,6]。Llull等[7]研究顯示，在急性缺血性卒中患者中，尿酸聯(lián)合阿替普酶的使用可減少患者腦梗死的缺血面積，但女性患者療效優(yōu)于男性。由此可見尿酸對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，但這種保護(hù)作用可能不僅僅是因特定性別影響，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

1.2 促氧化作用 神經(jīng)細(xì)胞缺血、缺氧時，通常伴隨著氧化應(yīng)激反應(yīng)，其中產(chǎn)生的活性氧自由基會降低谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞損傷。而尿酸的產(chǎn)生途徑中涉及活性氧自由基的產(chǎn)生?；钚匝踝杂苫稍黾友苎趸瘧?yīng)激作用，其可能參與動脈粥樣硬化的形成。機(jī)體在氧化應(yīng)激時，尿酸水平升高，高濃度的尿酸從抗氧化作用變?yōu)榇傺趸饔? 促進(jìn)粥樣斑塊中脂蛋白的氧化，可刺激血管平滑肌細(xì)胞增生和造成血管內(nèi)皮功能損害[8]。盡管尿酸在細(xì)胞外環(huán)境中可能具有抗氧化能力，但一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，包括心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等，它就會產(chǎn)生有害作用[9,10]。

2 尿酸與不同類型認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

2.1 尿酸與阿爾茨海默病(AD) 尿酸因具有抗氧化能力，在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中發(fā)揮著有益的功能。Ye 等[11]選取271例健康受試者、596例輕度認(rèn)知障礙患者和197例AD患者，測量入組患者基礎(chǔ)血清尿酸和腦脊液AD生物標(biāo)志物，并對患者進(jìn)行簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和AD評估量表-認(rèn)知亞量表(ADAS-cog)的評估。研究者通過縱向研究，探討尿酸對認(rèn)知功能的影響，該研究平均隨訪時間約2.9年。結(jié)果顯示高血尿酸水平可減緩認(rèn)知功能下降速度，尤其是在輕度認(rèn)知障礙和AD亞組中，其中在女性受試者中作用尤為明顯。在腦脊液同時表達(dá)Aβ1-42、tau蛋白的模型中，高尿酸可通過減輕Aβ1-42、tau蛋白對認(rèn)知能力下降的有害作用，延緩認(rèn)知功能下降。但在腦脊液只表達(dá)tau蛋白的模型中，僅對女性受試者認(rèn)知能力下降有影響，男性受試者無明顯差異。該實(shí)驗(yàn)提示較高水平的尿酸對非癡呆患者的認(rèn)知功能下降具有獨(dú)立的保護(hù)因素，而在AD患者中，其可抑制癡呆生物標(biāo)志物的生物作用，減緩認(rèn)知功能下降。

2.2 尿酸與帕金森病性癡呆(PDD) 為了研究高尿酸血癥是否與PDD發(fā)生率相關(guān)，以及該相關(guān)性是否存在性別差異，Gao等[12]在3個正在進(jìn)行的90 214名美國隊(duì)列參與者中，進(jìn)行了病例對照研究。從中選取388名帕金森病例(202名男性和186名女性)，然后將其與1267例對照者進(jìn)行匹配。結(jié)果顯示在男性和女性帕金森患者中，尿酸鹽的多變量校正后的相對危險度分別為0.63(P=0.049)和1.04(P=0.44)。該病例對照研究提示尿酸鹽濃度較高的男性(而非女性)未來發(fā)生PDD的風(fēng)險較低，這表明在帕金森病的臨床前期，尿酸可以降低PDD發(fā)生的風(fēng)險或減慢該疾病的進(jìn)展。Wen等[13]為了研究尿酸與帕金森病的潛在關(guān)系，做了薈萃分析。該薈萃分析包含13項(xiàng)研究，共搜集了4646名參與者(2379名帕金森病患者和2267名對照者)。結(jié)果顯示，與性別和年齡相匹配的健康對照組相比，帕金森患者的血清尿酸水平顯著降低(P<0.001)。在Hoehn和Yahr(H&Y)分級量表評分較高的中晚期帕金森患者中，尿酸水平明顯低于評分較低的早期帕金森患者(P<0.001)，這表明血尿酸水平與帕金森患者中整體認(rèn)知功能下降之間存在線性關(guān)系。該研究表明，帕金森病患者的血清尿酸水平顯著降低，并且隨著疾病的進(jìn)展，尿酸水平進(jìn)一步降低。因此推算，尿酸可能是帕金森病進(jìn)展出現(xiàn)認(rèn)知功能下降的潛在生物標(biāo)志物。

2.3 尿酸與血管性癡呆 目前流行病學(xué)研究已確認(rèn)高尿酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險因素，但關(guān)于高尿酸血癥和血管性癡呆之間的關(guān)系仍存在爭論。Verhaaren等[14]在814例患者中，使用針對年齡、性別及推定混雜因素調(diào)整的線性回歸模型，研究尿酸水平與腦萎縮、認(rèn)知的關(guān)系。該研究通過磁共振成像的自動處理評估腦萎縮、神經(jīng)心理學(xué)測試量表評估認(rèn)知程度，從而計算認(rèn)知域的復(fù)合評分。磁共振結(jié)果分析顯示較高的血尿酸水平與腦白質(zhì)萎縮相關(guān)[Z評分差-0.07(95%CI：-0.12； -0.01)]，但與灰質(zhì)萎縮無關(guān)。尤其是在比較高尿酸血癥患者和正常尿酸血癥患者時，這一相關(guān)性較明顯[Z評分差：-0.27(95%CI：-0.43;-0.11)]。神經(jīng)心理學(xué)測試量表提示認(rèn)知功能減退主要發(fā)生在高尿酸血癥患者中[Z評分差：-0.28(95%CI：-0.48;-0.08)]。該研究提示高尿酸血癥與腦白質(zhì)萎縮和認(rèn)知能力下降有關(guān)。

從2002年到2008年，Hong等[15]選取28 769例年齡大于50歲的痛風(fēng)患者及114 742例對照組患者入組。對于所有類型的癡呆，痛風(fēng)病例的平均隨訪時間為(4.3±2.1)年，非痛風(fēng)對照組的平均隨訪時間為(4.4±2.0)年。在隨訪期間，研究者發(fā)現(xiàn)了6848例新的癡呆病例(痛風(fēng)組1214例，非痛風(fēng)組5634例)。在癡呆患者中，有1154例血管性癡呆、5694例為非血管性癡呆。在對年齡、性別以及相關(guān)合并癥進(jìn)行調(diào)整后，Cox回歸分析表明，痛風(fēng)患者發(fā)生血管性癡呆和非血管性癡呆的風(fēng)險均較低(P<0.001)。該研究雖提示痛風(fēng)患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險相對較低，但尚不足以證實(shí)該作用來自尿酸。該研究結(jié)果提醒臨床醫(yī)師，若尿酸有神經(jīng)保護(hù)作用，那么在臨床治療中，需重新評估降尿酸的必要性。

上述研究提示認(rèn)知功能障礙可能與尿酸水平過低相關(guān)，那么降低體內(nèi)尿酸水平是否可能會增加患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險。Engel 等[16]通過抗尿酸治療，研究高尿酸血癥與癡呆的關(guān)系。研究選取27 528例病例及110 112例匹配的對照組，其中22%已確診高尿酸血癥或痛風(fēng)，而17%接受了抗高尿酸藥物治療。對于高尿酸患者，發(fā)生癡呆的風(fēng)險略有降低(OR比值比=0.94，95%CI為0.89～0.98)，對于使用抗高尿酸藥物治療的患者，降低癡呆發(fā)生風(fēng)險顯著(OR比值比=0.89，95%CI為0.85～0.94)。該研究結(jié)果提示，無論是否使用抗高尿酸血癥治療，高尿酸血癥患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險均會略有降低。

最近，一項(xiàng)包括1598名受試者[平均年齡(72.4±4.1)歲，男性38.3%]的人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，癡呆的年發(fā)病率為8.2/1000。尿酸水平較高的患者發(fā)展為血管性或混合性癡呆的風(fēng)險較高(P=0.015)，但血尿酸不能預(yù)測AD的發(fā)生(P=0.10)。在10.1年的隨訪期內(nèi)，發(fā)生卒中以及卒中相關(guān)的認(rèn)知功能下降可能影響了這種風(fēng)險，但是這些結(jié)果表明與其他形式的癡呆相比，血管性癡呆的風(fēng)險有所不同。當(dāng)血尿酸水平較高時，老年人患血管性或混合性癡呆的風(fēng)險可能會增加。由此我們可以假設(shè)尿酸對血管系統(tǒng)的損害作用不同于其在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的抗氧化作用。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全面的臨床評估和危險因素分析，以識別卒中及與血管相關(guān)的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險最高的患者，這部分患者可能通過抗高尿酸治療獲得更好的臨床效益[17]。

以上研究提示，較高的尿酸水平對神經(jīng)退行性變引起的認(rèn)知功能障礙有保護(hù)作用，并且可降低其發(fā)生的風(fēng)險，延緩認(rèn)知功能下降。但在卒中或卒中相關(guān)性癡呆患者中，高尿酸可能會加快患者認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。在高尿酸患者中，通過抗尿酸治療，其降低發(fā)生癡呆的風(fēng)險更顯著。因此猜想，尿酸水平對認(rèn)知功能的保護(hù)作用可能存在濃度依賴性，若超過某一臨界值，尿酸可能就以促氧化作用為主，會加重認(rèn)知功能的損害。因此找到這個保護(hù)域，有利于確定高尿酸患者的治療目標(biāo)，讓尿酸更好地發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)劑的作用。

3 尿酸減輕認(rèn)知功能障礙機(jī)制的探討

目前氧化應(yīng)激反應(yīng)似乎在多數(shù)癡呆的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，尤其是神經(jīng)退行性疾病(AD和PDD)，但尿酸是否能通過其抗氧化作用，在該類型癡呆患者中起保護(hù)作用尚不明確[18-20]。有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AD患者的總抗氧化劑能力和血尿酸水平顯著降低[21]。這些數(shù)據(jù)在Mullan等[22]的薈萃分析中得到證實(shí)，該薈萃分析顯示，隨著患者血清中尿酸和其他血清抗氧化劑(如α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素，以及維生素A、維生素C和維生素E)的減少，患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能會增加。

另外，既往已有研究表明尿酸與血管損傷和重塑的炎性反應(yīng)增加有關(guān)。在高血壓患者中，血管內(nèi)皮功能障礙、動脈僵硬、動脈粥樣硬化起重要的病理生理作用。Tanaka等[23]發(fā)現(xiàn)，低尿酸水平可能與這一血管連續(xù)性變化過程相關(guān)，尤其是在女性患者中。該團(tuán)隊(duì)還觀察到血尿酸水平和內(nèi)皮功能之間存在縱向聯(lián)系，這表明血尿酸水平可能是血管粥樣硬化的潛在生物標(biāo)志。

有研究提示在AD患者中，尿酸可以通過放大β-淀粉樣蛋白的作用產(chǎn)生神經(jīng)毒性。Desideri等[24]使用β淀粉樣蛋白處理神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，形成AD的體外模型，并測試尿酸對神經(jīng)元細(xì)胞生物學(xué)的影響。結(jié)果顯示用濃度為40 μmol或更高濃度尿酸培養(yǎng)的細(xì)胞中，細(xì)胞活力明顯降低，β淀粉樣蛋白的促凋亡作用也增強(qiáng)。這表明尿酸可通過增強(qiáng)β淀粉樣蛋白的促凋亡作用，完成其促氧化作用。所以，尿酸可能會對神經(jīng)元產(chǎn)生不利的影響，這表明尿酸在認(rèn)知功能障礙的病理生理中具有潛在的促氧化作用。

4 展 望

目前人們對尿酸與認(rèn)知功能的關(guān)系研究，大多數(shù)是通過病例對照研究或橫斷面研究，而縱向研究較少[25]。為進(jìn)一步了解兩者關(guān)系，在評估基線時無認(rèn)知功能障礙患者的前瞻性設(shè)計人群研究，可能會獲得更多信息[21]。因?yàn)殡S著時間的推移，尿酸水平可能會不同程度地影響認(rèn)知功能，從基線開始的較長隨訪觀察，更有利于研究尿酸的神經(jīng)保護(hù)趨勢或觀察轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)損害時的尿酸濃度。僅目前的研究，尿酸在認(rèn)知功能障礙發(fā)展中仍是一把雙刃劍：在AD和帕金森性癡呆中，其可能主要具有神經(jīng)保護(hù)作用，而在血管性癡呆中，可能主要發(fā)揮神經(jīng)毒性作用。臨床治療中，補(bǔ)充外源性嘌呤核苷酸或維持高濃度的尿酸，可能會減緩神經(jīng)變異性引發(fā)的癡呆。當(dāng)發(fā)生卒中后，降低卒中患者的血尿酸水平，可能會減少發(fā)生血管性癡呆的風(fēng)險。這在不同類型癡呆的預(yù)防及治療中有潛在的治療價值。