李祥云教授治療精子DNA 損傷性不育經(jīng)驗*

賈麗娜

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院中醫(yī)科(上海 200040)

近年來因精子DNA 損傷所致的不育逐漸成為男性不育癥的研究熱點，已經(jīng)被認(rèn)識到是造成男性不育、習(xí)慣性自然流產(chǎn)及輔助生殖技術(shù)治療失敗的重要原因[1-2]。評價精子DNA 損傷的常見指標(biāo)為DNA 碎片化指數(shù)(DNA fragmentation index，DFI)，即使其他不孕指標(biāo)均正常，DFI大于20%患不育癥的風(fēng)險還是明顯增加，如果DFI大于30% ～40% 時，其生育力幾乎接近零[3]。育齡期夫婦中40%不明原因不孕患者可能與男方精子DFI 異常升高有關(guān)[4]。精子DFI 異常升高的機制包括精子發(fā)生異常、氧化應(yīng)激損傷、精子凋亡異常等[5]。為化學(xué)和放射治療、高齡和生活方式、睪丸溫度升高、吸煙與生殖道炎癥、環(huán)境毒素、精索靜脈曲張、激素等多因素共同作用的結(jié)果[6]。

李祥云教授是上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)婦科教授、博士生導(dǎo)師，第五、六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作導(dǎo)師，全國名老中醫(yī)傳承工作室導(dǎo)師，上海市名中醫(yī)，從醫(yī) 50 余年，對于各種不孕相關(guān)奇病、難癥，總能立起沉疴。李教授認(rèn)為此疾病西藥目前缺乏特效療法，此時可以充分發(fā)揮中西醫(yī)優(yōu)勢互補的思想，中醫(yī)治療可以有所作為，筆者有幸跟診李教授，聆聽傳道并有所得，現(xiàn)將李教授治療該疾病經(jīng)驗與同道分享。

1 脾腎為本，補腎健脾助生精之源

李教授認(rèn)為雖然中醫(yī)學(xué)并無DNA損傷的記錄，但是依據(jù)該病因造成不育的結(jié)果，中醫(yī)辨證離不開脾腎之本。自《黃帝內(nèi)經(jīng)》歷代醫(yī)集均多記載，男子生育功能與腎的相關(guān)性?！端貑枴ち?jié)藏象論》指出:“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”。腎藏精，主生殖，腎氣的強弱盛衰決定著人體生育功能和生長發(fā)育。腎主生殖，補腎填精是男性不育癥的基本治則。《傅青主女科》云:“脾為后天，腎為先天，脾非先天之氣不能生。補腎不補脾，腎精無從而生，補脾即補腎?！逼⑽笧楹筇熘?，氣血生化之源，其功能直接影響著腎精的充足與否。只有脾胃健運，臟腑之精充盛，腎精方得盈滿，才能“精氣溢瀉”繁衍后代。男性不育癥的病位在腎，中醫(yī)辨證離不開脾腎兩藏。

驚恐為腎之志，先天腎氣不足，處事易于驚恐不安。臨床往往諸多腎氣不足患者皆由于現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，不能耐受，身體長期處于緊張不安狀態(tài)，多思多慮耗傷心脾，脾氣虧虛，運化失職，或納谷不香，或易于腹瀉，不能有效的將水谷精微物質(zhì)轉(zhuǎn)化為生精之源，日積月累影響腎主生殖功能?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為情緒應(yīng)激強烈而持久的存在會引起人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂并最終影響生殖系統(tǒng)[7-8]。李教授在臨床上多采用葉天士治療虛損之法，采用血肉有情之品填精補髓，培補肝腎之精血。常用藥物有鹿角膠、龜板、紫河車、雄蠶蛾補腎精，紫石英、陽起石溫腎助陽，補骨脂、淫羊藿補腎固澀。四君子湯補脾助運化，腹瀉之時增加山藥，白扁豆，肉豆蔻止瀉生精。

2 瘀血為標(biāo)，活血化瘀通生精之路

精索靜脈曲張可引起精子DNA損傷和精液質(zhì)量下降，精索靜脈曲張患者睪丸靜脈內(nèi)活性氧(Reactive oxygenspecies，ROS) 濃度顯著高于自身外周靜脈及對照組睪丸靜脈，增強的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致精子線粒體功能活性減弱，從而引起精子DNA損傷，DFI指數(shù)升高[9-10]。李教授認(rèn)為中醫(yī)古籍從瘀血論治不育記載較少，現(xiàn)代中醫(yī)通過各種先進(jìn)的檢查設(shè)備，擴展中醫(yī)辨證范圍，精索靜脈曲張，其病理變化是精索靜脈血液淤滯，溫度升高和有毒物質(zhì)積聚，使睪丸缺氧和組織破壞，引起生精障礙、精子活動力低下、少精或無精子癥等,根據(jù)其病理變化，屬于中醫(yī)“血瘀證”范疇,故治療原則為活血化瘀，因而在治療該類疾病的過程中根據(jù)是否存在精索靜脈曲張及嚴(yán)重程度，增加常用活血化瘀藥丹參、牡丹皮、紅花、地龍等。

3 濕濁為標(biāo)，利濕瀉濁暢生精之源

臨床很多患者因缺乏運動，過食肥甘，形體肥胖為痰濕之體；或長期飲酒，恣情縱欲，脾不運化，腎陽不足，水濕停聚，濕為陰邪，其性趨下，停聚會陰部，常常表現(xiàn)為陰囊局部潮濕，濕疹頻發(fā)；或因男女交媾不潔，感觸濕毒等常常容易致泌尿生殖系統(tǒng)感染，出現(xiàn)前列腺炎、精囊炎、附睪炎、睪丸炎及輸精管梗阻等，各種慢性泌尿生殖系炎癥為DFI升高的主要因素[11]。李教授認(rèn)為濕阻絡(luò)脈，隧道不暢，阻礙正常生精。針對濕邪引起的臨床常用利濕瀉濁之藥，土茯苓、萆薢、龍膽草、知母、黃柏、薏苡仁、車前子等收效顯著。

4 熱毒為邪，清熱解毒復(fù)生精之常

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究DNA損傷機制，認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)的DNA 受到外界的影響，導(dǎo)致其化學(xué)結(jié)構(gòu)或編碼特性出現(xiàn)異常，造成了DNA 的損傷。細(xì)胞能通過周期阻滯修復(fù)DNA或者細(xì)胞凋亡對DNA損傷產(chǎn)生反應(yīng)。精漿內(nèi)活性氧(Active oxygen species，ROS)的主要來源氧化應(yīng)激(Oxidative stress，OS)時人體內(nèi)ROS大量產(chǎn)生，氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，造成組織損傷?；钚匝踅閷?dǎo)的氧化應(yīng)激能夠?qū)釉斐蓳p害，造成精子DNA損傷。放射、感染、吸煙、炎癥、精索靜脈曲張等多種病理因素均可通過活性氧介導(dǎo)的過氧化損傷引起睪丸功能受損，精子DFI升高[12-13]。更重要的是細(xì)胞對DNA損傷反應(yīng)的異常將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[14]。

李教授認(rèn)為當(dāng)患者已經(jīng)出現(xiàn)DFI升高，表明脾腎虧虛，氣化無力，濕邪內(nèi)阻，經(jīng)絡(luò)瘀阻，濕熱瘀血久病入絡(luò)，生精環(huán)境中活性氧增加，非感染性炎癥長期存在，形成“毒邪”可能導(dǎo)致正常細(xì)胞變異的機體環(huán)境，導(dǎo)致正常精子產(chǎn)生減少，DNA損傷增加，中藥研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒類中藥具有明顯的清除活性氧及自由基作用[15]。李教授在常規(guī)治療同時必須增加清熱解毒藥物金銀花、連翹、板藍(lán)根、蒲公英、紫花地丁等，如果DFI指數(shù)升高明顯同時選用現(xiàn)代研究具有明確腫瘤抑制作用的藥物，如七葉一枝花、半枝蓮等常常可以達(dá)到事半功倍的效果。

5 驗案舉隅

張某,男,30歲,初診日期：2018年6月9日,主訴：婚后3年不避孕而未育。現(xiàn)病史：患者長期伏案工作，結(jié)婚3年，2015年妻子懷孕后因胚胎發(fā)育不良，無胎心行人流清宮術(shù)。術(shù)后查精液常規(guī)檢查：A級+B級21%，D級71.0%，支原體陽性，雙側(cè)精索靜脈曲張。后一直未采取避孕措施，堅持中西醫(yī)藥物治療，收效不明顯，雖然精子活力有所升高，但是至今未育?；颊叱３０l(fā)生陰囊濕疹，排尿分叉現(xiàn)象，雖然性功能正常，無陽痿、早泄、遺精等癥狀，但是房事后疲勞感明顯。否認(rèn)幼年腮腺炎病史。分別于2017年4月29日仁濟醫(yī)院檢查精子頂體完整性結(jié)果DFI>33%(正常<15%)經(jīng)過補腎生精治療后復(fù)查仍然DFI>28.97%；刻下：容易疲勞，大便正常，胃納可，夜寐安。既往史：否認(rèn)幼年腮腺炎病史體格檢查：舌質(zhì)暗苔薄，脈細(xì)。中醫(yī)診斷：斷緒。證候診斷：腎氣虧虛，瘀血阻滯，濕熱困擾。西醫(yī)診斷：弱精癥。治法：補腎生精，活血化瘀，清熱利濕，解毒。處方：仙靈脾30 g，黃芪、黨參、生地黃、熟地黃、丹參、牡丹皮、萆薢、金銀花、連翹各12 g，陽起石、板藍(lán)根、七葉一枝花各15 g,龜板18 g，鹿角膠、車前子(包煎)，生山梔、川楝子各9 g，生甘草6 g。

二診：2018年6月23日，患者服藥后無特殊不適，近日常小腹部發(fā)冷，大便不成型，稀軟，胃納可， 無腰酸乏力，舌質(zhì)暗苔薄，脈細(xì)。治法：溫陽補腎，止瀉生精，活血化瘀，清熱解毒。處方：熟附子、桂枝、小茴香、黃連、川椒目、艾葉各6 g，紫石英15 g，龜板18 g，鹿角膠、車前子(包煎)、肉豆蔻、生山梔、川楝子、紅花各9 g，仙靈脾、土茯苓、板藍(lán)根30 g，陽起石、七葉一枝花、紫花地丁各15 g，補骨脂、炒白扁豆、淮山藥、地龍、丹參、牡丹皮、生米仁、萆薢各12 g。

三診：2018年7月21日?；颊咚幒蟠蟊阏?，無特殊不適。自覺疲勞感改善，夜寐安。苔薄，脈細(xì)。治法：補腎生精，活血化瘀，清熱利濕，解毒。處方：黃芪、黨參、白術(shù)、白芍、丹參、牡丹皮、地龍、萆薢各12 g，仙靈脾30 g，龜板18 g，鹿角膠、紅花、柴胡各9 g，土茯苓30 g，淮山藥、陽起石、蒲公英、板藍(lán)根、七葉一枝花各15 g。

四診：2018年11月20日?；颊邎猿稚鲜鲅a腎活血清熱解毒治療，服藥后無特殊不適，神疲乏力癥狀明顯改善。2018年10月17日上海仁濟醫(yī)院。復(fù)查精子DFI指數(shù)：18.51%。繼續(xù)使用以上原則和治療藥物鞏固治療。妻子當(dāng)月妊娠，末次月經(jīng)2018年10月14日，給予保胎治療，目前超聲檢查胚胎發(fā)育良好，見心管搏動。

按：本案患者精液常規(guī)檢查達(dá)到診斷弱精癥標(biāo)準(zhǔn)，但是DFI指數(shù)顯著升高而且久治療效不明顯為其主要特點，故針對DFI進(jìn)行治療成為該患者的主要矛盾。由于工作原因長期缺乏有效運動，乏力，畏寒，大便不實等脾腎不足癥狀明顯，同時具有精索靜脈曲張，陰囊濕疹反復(fù)發(fā)作之瘀血濕熱交阻之癥，李教授處方給予黨參、黃芪、鹿角膠、龜板、仙靈脾等補脾腎之精氣固本；萆薢、車前子、土茯苓、黃連清熱利濕，丹參、丹皮、地龍、紅花活血化瘀改善精索靜脈曲張癥狀；考慮DFI升高因素增加金銀花、蒲公英、板藍(lán)根、七葉一枝花清熱解毒，患者收效顯著，服藥四月后精子DFI指數(shù)明顯下降，當(dāng)月妻子即妊娠，再次證明該患者不育主要因素與DFI明顯相關(guān)。

6 總 結(jié)

李祥云教授融匯中西，將中醫(yī)辨證論治概念進(jìn)行延伸拓展，針對目前男性不育中重要指標(biāo)精子DFI指數(shù)[16]，采用中醫(yī)整體論治，病位在腎，離不開脾胃運化功能，瘀血濕毒分證治之，取得顯著臨床療效。臨床遇到該類患者常常已經(jīng)歷各種治療方案奏效不顯，此時需要幫助患者樹立信心，由于精子生成周期較長，需要服藥治療完成新的生精周期方可，一般需要3個月以上方可奏效，切不可過于心急，草草更換治療方案。