EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療進(jìn)展

李佩潔,馬虎

1遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州遵義563000；2遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

肺癌的發(fā)病率及病死率較高，隨著治療方式的不斷發(fā)展，肺癌患者的生存得到極大改善。但由于生存期的延長，肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率亦在升高，約40%的肺癌患者在病程中診斷為腦轉(zhuǎn)移[1]。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，是肺癌患者預(yù)后不良的相關(guān)因素，由于大部分化療藥物難以通過血腦屏障(BBB)，其中位生存期僅3～6個月，經(jīng)過放療方式、靶向治療等，尤其是針對表皮生長因子受體(EGFR)相關(guān)突變(EGFR突變最常見的類型為L858R及19外顯子缺失突變)的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)不斷發(fā)展，其預(yù)后顯著改善，中位生存期可達(dá)9.2～15.2個月[2]。亞洲人群相對于其他地區(qū)更易出現(xiàn)EGFR基因突變(60% vs 10%～15%)，同時有研究表明合并該突變且未接受EGFR-TKI治療的患者，更易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[3]。所以對于亞洲人群來說，EGFR-TKI在非小細(xì)胞肺癌患者的治療中顯得更為必要?，F(xiàn)就EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療進(jìn)展綜述如下。

1 單純EGFR-TKI治療

1.1 第一代EGFR-TKI 目前常用的第一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼及埃克替尼。

多項研究指出厄洛替尼相對化療作為EGFR突變肺癌患者一線治療的優(yōu)越性。J022903試驗表明，厄洛替尼作為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療，中位總生存時間(mOS)可達(dá)到22.7個月，而中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為11.8個月[4]。厄洛替尼作為維持治療的常規(guī)劑量所致不良反應(yīng)較多，故Hirano等探索了低劑量(25 mg/d)厄洛替尼的療效，但由于收益欠佳，研究提前終止。吉非替尼作為一線治療，mOS及mPFS分別為35.6個月及11.3個月。但Li等[5]觀察到一線治療使用厄洛替尼相對吉非替尼來說，顯著延長了中樞病灶進(jìn)展的時間(24個月 vs 16個月，P=0.014)。此外，單純使用埃克替尼對于腦轉(zhuǎn)移患者來說，mPFS僅為10.9個月[6]。上述結(jié)果提示厄洛替尼有助于改善有腦轉(zhuǎn)移肺癌患者的生存。但動物實驗表明，吉非替尼比厄洛替尼更易穿過BBB，雖然吉非替尼和厄洛替尼均能明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖。為探索對亞洲人群更合適的方案，Jiang等[7]回顧分析對比了厄洛替尼及吉非替尼對于19外顯子突變的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效，結(jié)果顯示厄洛替尼在生存獲益上優(yōu)于吉非替尼，但仍需要前瞻性的隨機對照研究進(jìn)行驗證。

盡管第一代EGFR-TKI使得肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存得到改善，但其應(yīng)用8～12個月后會出現(xiàn)耐藥，其中研究較多的機制是T790M。研究者們開始探索不同的用藥方式是否會延緩耐藥的發(fā)生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)常規(guī)厄洛替尼劑量無法達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的治療濃度，但脈沖式給藥顯示出更好的CNS反應(yīng)率，尤其在T790M陰性的患者中。雖然mPFS僅為10個月左右，但脈沖式給藥或許能延緩厄洛替尼的耐藥，且降低藥物相關(guān)毒性[8]。這些結(jié)果提示脈沖式給藥的方式或許更適合腦轉(zhuǎn)移患者。

1.2 第二代EGFR-TKI 目前研究較多的第二代EGFR-TKI主要包括阿法替尼及達(dá)克替尼。

LUX-Lung3、LUX-Lung7分別證實了阿法替尼相對于化療或吉非替尼來說，作為一線治療的優(yōu)越性。阿法替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中作為一線治療的疾病控制率(DCR)可達(dá)到95.3%。即使患者一般情況較差，亦能從一線使用阿法替尼治療中獲益。對數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析提示，無癥狀的腦轉(zhuǎn)移相對于有癥狀患者，對阿法替尼的反應(yīng)更佳(81.7%vs.56%,P=0.014)。且在治療過程中由于藥物不良反應(yīng)調(diào)整藥物用量后，反而可顯著提高客觀緩解率(ORR)[9]。最近開展的一項Ⅰb期試驗提示阿法替尼高劑量間歇(HDI)治療方案的可行性，且已有前瞻性研究正在進(jìn)行較常規(guī)方案與HDI方案對EGFR突變非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效等[10]。

相關(guān)研究表明,第一代TKI及阿法替尼并不能有效改善患者的OS。ARCHER1050研究表明，第二代EGFR-TKI藥物——達(dá)克替尼相對于吉非替尼來說，作為一線治療方案時更能有效延長mPFS(14.7個月 vs 9.2個月)及mOS(34.1個月 vs 26.8個月)，盡管該研究排除了基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者，但結(jié)果表明達(dá)克替尼組出現(xiàn)腦部進(jìn)展的患者少于吉非替尼組[11]。對于其是否可作為EGFR突變患者的一線治療及其對腦轉(zhuǎn)移的療效等，尚待進(jìn)一步臨床研究。

第二代EGFR-TKI亦存在治療后耐藥的問題，試驗表明阿法替尼及達(dá)克替尼均可誘導(dǎo)T790M及C797S突變，針對T790M，目前已有FDA批準(zhǔn)藥物——奧西替尼進(jìn)行靶向治療。體內(nèi)試驗表明，達(dá)克替尼誘導(dǎo)的C797S，使用吉非替尼或厄洛替尼可抑制腫瘤生長[12]。但此結(jié)論尚需臨床研究證明。

1.3 第三代EGFR-TKI 奧西替尼是針對T790M突變的特定靶向藥物，具有更高的腦脊液滲透率(2.5%～16%)。而第一、二代EGFR-TKI的腦脊液滲透率僅為1.13%～3.3%[13]。臨床前研究表明，奧西替尼比吉非替尼及阿法替尼更易穿透小鼠的BBB，并且在腦轉(zhuǎn)移模型中顯示出持續(xù)的腫瘤消退效應(yīng)。ABCB1及ABCG2參與構(gòu)成BBB，將底物外排入血，導(dǎo)致藥物在腦中濃度偏低，兩者的特異抑制劑(如依克立達(dá))或許可提高藥物在腦中的濃度。動物實驗證實抑制兩者后，可使奧西替尼在小鼠腦中的濃度升高，但這需臨床試驗來驗證其在人體中的安全性及有效性等[14]。

幾項大規(guī)模臨床試驗陸續(xù)肯定了奧西替尼對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的療效：AURA3試驗證實了奧西替尼比化療具有更好的mPFS(10.1個月 vs 4.4個月)及ORR(71% vs 31%)。FLAURA試驗中觀察到奧西替尼相對于吉非替尼或厄洛替尼，對腦轉(zhuǎn)移更有效，并可降低52%的死亡風(fēng)險[15]。Xing等[16]對我國人群使用奧西替尼情況研究結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS為8.5個月，DCR為80%(本研究中奧西替尼作為三線及三線以上的治療)。并且19外顯子突變及21外顯子突變的患者之間DCR無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，奧西替尼對于80歲以上的老年患者同樣是安全、有效的，腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS可達(dá)到20.6個月[17]。奧西替尼治療后進(jìn)展目前研究有限，有個案報道奧西替尼治療進(jìn)展后的患者，再次使用原方案治療，亦有較好療效，提示放療可適當(dāng)延遲[18]。

雖然奧西替尼具有較好的生存獲益及疾病控制，但獲得性耐藥仍是其無法避免的難題，較常見的耐藥機制之一為C797S突變。有臨床案例表明服用奧西替尼耐藥，且同時存在T790M及C797S突變時，使用第一代EGFR-TKI或許能延緩病情進(jìn)展，但5個月后，該患者仍出現(xiàn)CNS進(jìn)展[19]。故而針對該突變的相關(guān)治療方案仍需繼續(xù)探索。

YH25448是一類不可逆的EGFR-TKI，相對于奧西替尼來說，更少地受到外排轉(zhuǎn)運蛋白的影響，其出現(xiàn)皮疹、心臟功能異常等的風(fēng)險較奧西替尼低。動物實驗表明,相對于使用奧西替尼，YH25448能更有效地抑制顱內(nèi)腫瘤生長，且顯著延長小鼠的生存時間[20]。其臨床應(yīng)用的安全性及有效性需進(jìn)一步研究證實。

1.4 第四代EGFR-TKI EAI045是第四代EGFR-TKI，其是一種變構(gòu)抑制劑，有實驗發(fā)現(xiàn)其可克服獲得性T790M及C797S突變。該藥物在人體內(nèi)是否有效及安全，還需后續(xù)臨床試驗進(jìn)行驗證。在使用奧西替尼耐藥后的患者中，有少部分亦檢測出L792H及G796R突變，之前有研究表明，聯(lián)合使用EAI045及西妥昔單抗可對抗T790M后出現(xiàn)的C797S突變，然而后續(xù)的試驗表明，無論是該聯(lián)合治療方案還是單獨使用其中一種藥物，均對L792H及G796突變不敏感[21]。對于第四代EGFR-TKI的臨床應(yīng)用仍需大量研究予以探索與證實。

2 EGFR-TKI聯(lián)合系統(tǒng)治療

2.1 EGFR-TKI聯(lián)合化療 多項研究表明化療聯(lián)合靶向治療優(yōu)于單純的靶向治療，而培美聯(lián)合卡鉑的化療方案被證明可改善患者的PFS及OS。Zwitter等[22]研究提出，吉非替尼聯(lián)合化療可明顯改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的ORR、PFS及OS。而厄洛替尼聯(lián)合化療對于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，mPFS可達(dá)23.4個月，mOS為38.3個月。Yang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，即使對于PS評分差的患者，化療(低劑量順鉑+培美曲塞)聯(lián)合厄洛替尼仍能顯著改善患者的顱內(nèi)病灶控制，對于一線使用吉非替尼治療耐藥的患者，可改用培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼方案。

2.2 EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗治療 既往研究認(rèn)為，使用貝伐珠單抗(Bev)治療腦轉(zhuǎn)移會引起致命性腦出血，但后續(xù)研究表明，其與化療或靶向治療的聯(lián)合，對于腦轉(zhuǎn)移病灶的控制及生存均有改善。Seto等[24]肯定了厄洛替尼聯(lián)合Bev對于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的有效性及安全性。Bev聯(lián)合吉非替尼可提高WBRT的有效率，從而更好地控制病灶，最終改善患者OS。然而，對于具有神經(jīng)癥狀的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，Chikaishi等[25]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過吉非替尼一線治療的患者，后續(xù)改為厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的緩解持續(xù)時間為1年以內(nèi)，而使用厄洛替尼聯(lián)合Bev作為一線治療的患者則可維持1年以上。對于Bev聯(lián)用二代及三代TKIs是否可作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的一線治療，還需更多的臨床試驗證實。

2.3 EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療 目前免疫治療已在多種腫瘤中取得較好療效，其中以黑色素瘤及肺癌的研究居多。具有EGFR突變的小鼠模型在接受抗程序性死亡受體-配體(PD-L1)治療后腫瘤縮小。研究表明，EGFR突變的患者對于PD-1/PD-L1抑制劑效果不佳[26]。為了明確EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療的可行性，TATTON試驗中擬評估奧西替尼聯(lián)合德瓦魯單抗(Durvalumab)是否優(yōu)于單獨使用奧西替尼，但該研究由于約64%患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎而提前結(jié)束。然而CAURAL研究亦應(yīng)用了同樣的研究方案，結(jié)果聯(lián)合治療組中只有1例患者出現(xiàn)2級間質(zhì)性肺炎(共14例)。兩個研究的不良反應(yīng)發(fā)生率可能是由于TATTON試驗中大部分出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的患者使用治療方案是之前未接受過EGFR-TKI治療。提示奧西替尼聯(lián)合德瓦魯單抗可能更適合第一代或第二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展的患者。但不論是TATTON試驗還是CAURAL試驗，均未觀察到聯(lián)合治療相對于單純使用奧西替尼治療的生存獲益及較好的客觀緩解率。目前EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療對于肺癌患者的療效及安全性，仍需進(jìn)一步研究評估。

3 EGFR-TKI聯(lián)合放療

腦轉(zhuǎn)移的治療策略中放療占重要地位。細(xì)胞試驗提示EGFR突變的細(xì)胞對放療更敏感。全腦放療(WBRT)對BBB具有一定破壞作用，使得更多藥物得以到達(dá)顱內(nèi)病灶。尤其對于有限個數(shù)的腦轉(zhuǎn)移來說，使用立體定向放射外科(SRS)聯(lián)合放療更能使患者獲益。對于靶向藥物的選擇，有研究指出厄洛替尼相對于吉非替尼來說，與放療聯(lián)合似乎更能改善患者的生存[27]。對于中國人群來說，?？颂婺崧?lián)合WBRT可達(dá)到90.1%的ORR，mPFS為12.5個月，mOS可達(dá)到22個月左右[28]。另有Meta分析指出，19外顯子缺失的患者相對來說更易從聯(lián)合放療中達(dá)到生存獲益[29]。對于第三代的EGFR-TKI，研究表明AZD3759聯(lián)合放療通過抑制同源重組及非同源末端連接修復(fù)通路，顯著增加了細(xì)胞凋亡數(shù)。并且動物實驗表明其在小鼠腦內(nèi)呈高度分布，與放療聯(lián)合后可提高在腦轉(zhuǎn)移模型的抗腫瘤效應(yīng)，起到放療增敏的作用[30]。針對放療及TKI治療的時機選擇，研究報道對于腦轉(zhuǎn)移(不論個數(shù)多少)的患者，先使用放療可提高ORR，延長OS[31]。然而后續(xù)研究顯示,WBRT對?？颂婺岬哪X脊液滲透率可能需治療4周后才有顯著影響[32]。對于3個及以下的腦轉(zhuǎn)移患者，聯(lián)合放療的獲益有限；并且后續(xù)有效的挽救性治療亦可獲得與聯(lián)合放療患者相似的療效，不過這需要前瞻性試驗進(jìn)行驗證。

綜上所述，EGFR-TKI的不斷發(fā)展極大改善了EGFR突變患者的預(yù)后。化療聯(lián)合EGFR-TKI可顯著改善肺腺癌患者的預(yù)后。放療聯(lián)合EGFR-TKI的療效目前存在爭議，需進(jìn)一步前瞻性試驗進(jìn)行論證。此外，對于WBRT的合理應(yīng)用，目前有觀點認(rèn)為對于EGFR突變的患者較謹(jǐn)慎的選擇是延遲WBRT，這將推遲或消除WBRT相關(guān)的認(rèn)知功能減退等神經(jīng)毒性。至于靶向治療聯(lián)合免疫治療，仍需大量研究來明確其對腦轉(zhuǎn)移患者的有效性及安全性。