兒童感染后閉塞性細(xì)支氣管炎研究進(jìn)展

趙久齡，季新

1 天津市南開(kāi)醫(yī)院(南開(kāi)大學(xué)附屬南開(kāi)醫(yī)院)，天津300100；2 天津醫(yī)科大學(xué)

閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)是一種細(xì)支氣管炎癥損傷所致的慢性氣流受限綜合征[1]，由德國(guó)病理學(xué)家Lange于1901年首次報(bào)道[2]。BO常見(jiàn)病因有感染、心肺或造血干細(xì)胞移植、風(fēng)濕免疫性疾病、有毒物質(zhì)吸入、胃食管反流等[3～8]。兒童感染后BO(PIBO)常繼發(fā)于嚴(yán)重的下呼吸道感染，主要病原體為腺病毒、麻疹病毒、支原體等[9]。目前，兒童PIBO的臨床診斷主要依靠病史、臨床表現(xiàn)、肺功能和胸部高分辨率CT(HRCT)檢查等。但兒童PIBO的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，而肺功能、HRCT檢查患兒往往難以配合，使得兒童PIBO診斷難度加大，甚至造成漏診或誤診。兒童PIBO早期治療可能阻斷疾病進(jìn)展，一旦形成不可逆的纖維化阻塞，則無(wú)有效治療方法。本文結(jié)合文獻(xiàn)就兒童PIBO的研究進(jìn)展作一綜述。

1 兒童PIBO病因和發(fā)病機(jī)制

兒童PIBO是一種兒童期罕見(jiàn)的慢性氣道阻塞性肺部疾病，好發(fā)于嬰幼兒，以男孩多見(jiàn)，男女比例為2.57∶1。兒童PIBO常繼發(fā)于嚴(yán)重的下呼吸道感染，常見(jiàn)的病原體有腺病毒(特別是3、7、21型)、麻疹病毒、支原體等[10～13]。Li等[13]觀察了42例兒童PIBO，發(fā)現(xiàn)其病因主要是腺病毒感染，其次是肺炎支原體感染。

目前，兒童PIBO的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。有研究報(bào)道，PIBO患兒痰液和支氣管肺泡灌洗液(BAL)中性粒細(xì)胞數(shù)量和IL-1、IL-6、IL-8等促炎癥細(xì)胞因子明顯增加；BAL中CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，導(dǎo)致CD4/CD8降低[10，14]。中性粒細(xì)胞能夠釋放多種蛋白水解酶，如彈性蛋白酶、膠原酶，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒性。CD8+T細(xì)胞能夠刺激受損的肺泡上皮細(xì)胞釋放大量炎癥因子和趨化因子，且分泌抗氧化和抗蛋白酶因子功能降低，從而促進(jìn)肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，使炎癥損傷持續(xù)存在。因此，中性粒細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞可能在嚴(yán)重感染后維持氣道損傷中發(fā)揮重要作用[10]。據(jù)此推測(cè)，兒童PIBO是由于各種病原感染后，刺激支氣管上皮細(xì)胞釋放一系列炎癥因子和趨化因子，引起炎癥介質(zhì)浸潤(rùn)和異常細(xì)胞因子應(yīng)答，從而損傷支氣管上皮細(xì)胞。此外，支氣管上皮細(xì)胞釋放的炎癥因子還能引起氣道特異性免疫反應(yīng)，使炎癥損傷長(zhǎng)期持續(xù)存在。

2 兒童PIBO診斷

肺活檢是確診兒童PIBO的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于PIBO病灶呈斑塊狀分布，肺活檢不一定能取到病變組織，而且肺活檢為有創(chuàng)性檢查，難以被患兒家長(zhǎng)接受，臨床上往往難以實(shí)施。目前，兒童PIBO的診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、肺功能和HRCT檢查等。

2.1 病史 兒童PIBO發(fā)病前往往存在感染或其他原因所致的細(xì)支氣管損傷史。

2.2 臨床表現(xiàn) 兒童PIBO臨床表現(xiàn)為反復(fù)或持續(xù)喘息、咳嗽、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)不耐受，雙肺可聞及廣泛喘鳴音或爆裂音，并持續(xù)存在數(shù)月至數(shù)年[10]。許多PIBO患兒進(jìn)展后可出現(xiàn)反復(fù)的肺炎、慢性支氣管擴(kuò)張等，甚至出現(xiàn)胸廓畸形、杵狀指[15]。

2.3 輔助檢查

2.3.1 肺功能檢查 兒童PIBO臨床表現(xiàn)為反復(fù)或持續(xù)的喘息、咳嗽等，易被誤診為支氣管哮喘或其他氣道過(guò)敏性疾病。有研究認(rèn)為，與支氣管哮喘和其他氣道過(guò)敏性疾病不同，嬰幼兒PIBO肺功能通常提示嚴(yán)重的阻塞性通氣功能障礙，肺順應(yīng)性下降，氣道阻力增加，且對(duì)沙丁胺醇等支氣管擴(kuò)張劑無(wú)明顯反應(yīng)；但隨著肺和胸壁的發(fā)育，學(xué)齡前兒童阻塞性通氣功能障礙會(huì)有所改善[10]。盡管如此，嚴(yán)重的肺功能損害仍是兒童PIBO的重要特征之一。Colom等[9]對(duì)PIBO患兒進(jìn)行為期12年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，隨訪期內(nèi)患兒肺功能損害持續(xù)存在，且由于反復(fù)呼吸道感染，需要頻繁入院治療。Mosquera等[16]隨訪觀察了7例PIBO患兒肺功能情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間推移，患者用力肺活量(FVC)逐漸增加，第1秒用力呼氣量(FEV1)基本保持穩(wěn)定，但FEV1/FVC下降超過(guò)預(yù)期，表明氣道和肺實(shí)質(zhì)呈現(xiàn)不均衡性生長(zhǎng)。Rosewich等[17]比較了青少年BO患者及其年齡匹配的健康青少年肺功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青少年BO患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、用力呼出25%肺活量時(shí)最大流速均明顯降低，殘氣量和殘氣量/肺總量增加。Lee等[18]選擇182例3～5歲兒童，其中PIBO患兒12例、哮喘患兒135例、健康兒童35例，在支氣管舒張?jiān)囼?yàn)前后進(jìn)行脈沖振蕩肺功能檢查(振蕩頻率5 Hz)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在支氣管舒張?jiān)囼?yàn)前PIBO患兒呼吸阻抗值明顯高于哮喘患兒和健康兒童，在支氣管舒張?jiān)囼?yàn)后PIBO患兒未達(dá)到哮喘患兒和健康兒童呼吸阻抗值占預(yù)計(jì)值百分比。這些結(jié)果提示，肺功能是兒童PIBO診斷和鑒別診斷的必要檢查之一。

2.3.2 HRCT HRCT是輔助診斷兒童PIBO的無(wú)創(chuàng)性檢查之一。兒童PIBO的HRCT具有特征性改變，主要直接征象為外周細(xì)支氣管壁增厚，細(xì)支氣管擴(kuò)張伴分泌物滯留，表現(xiàn)為小葉中心性支氣管結(jié)節(jié)影；主要間接征象為馬賽克灌注征、空氣潴留征。馬賽克灌注征是由于繼發(fā)于組織缺氧的血管過(guò)度收縮造成病變肺實(shí)質(zhì)區(qū)域血流灌注減少，肺血流由低通氣區(qū)域向正?；蜻^(guò)度通氣區(qū)域重新分布，形成高通氣與低通氣區(qū)混合[19]。HRCT出現(xiàn)馬賽克灌注征應(yīng)高度懷疑PIBO，但馬賽克灌注征的特異性較差，多種彌漫性肺部疾病均可出現(xiàn)。CT呼氣相的空氣潴留征在診斷PIBO時(shí)敏感性和準(zhǔn)確性較高[1]。Kim等[20]研究發(fā)現(xiàn)，胸部CT氣道定量檢測(cè)聯(lián)合肺功能檢測(cè)診斷兒童PIBO的臨床價(jià)值更高。林濤等[21]研究報(bào)道，肺CT三維重建診斷兒童PIBO的價(jià)值更高，其診斷敏感性為97.4%、特異性91.7%、準(zhǔn)確性為87.2%。

2.3.3 胸部X線檢查 兒童PIBO胸部X線影像缺乏特異性，可出現(xiàn)空氣潴留、肺不張、支氣管增厚和蜂窩狀區(qū)域[22]。部分PIBO患兒由于血管結(jié)構(gòu)丟失和空氣潴留累及單側(cè)肺葉，呈現(xiàn)被稱為Swyer-James綜合征的單側(cè)透明肺，部分PIBO患兒胸部X線影像甚至可以是正常的[10]。由于胸部X線檢查缺乏特異性，臨床醫(yī)師在遇到此類X線影像時(shí)，要結(jié)合患兒病史、臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查，以免誤診或漏診。

2.3.4 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)是評(píng)估慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化、PIBO等疾病患者總體健康狀況常用的輔助檢查。PIBO患兒6 min步行試驗(yàn)(6MWT)和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(CPET)運(yùn)動(dòng)峰氧氣消耗與正常兒童比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且運(yùn)動(dòng)峰氧氣消耗與肺功能具有良好的相關(guān)性，可間接評(píng)估患兒肺功能。有研究表明，PIBO患兒6MWT和CPET均表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)耐力下降。由于6MWT可操作性更強(qiáng)，可作為無(wú)法進(jìn)行CPET PIBO患兒的替代方案[23]。但由于年齡原因，限制了這兩個(gè)試驗(yàn)的臨床應(yīng)用。

Castro-Rodriguez等[10]總結(jié)了兒童PIBO的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①既往健康兒童在3歲前有嚴(yán)重的急性細(xì)支氣管炎或病毒性肺炎病史；②急性事件后出現(xiàn)持續(xù)氣道阻塞表現(xiàn)，如喘息、咳嗽、氣促、呼吸困難等，癥狀持續(xù)6周以上，而且氣道阻塞癥狀對(duì)支氣管擴(kuò)張劑無(wú)反應(yīng)或僅部分反應(yīng)；③胸部影像學(xué)呈現(xiàn)阻塞性肺疾病表現(xiàn)，如過(guò)度膨脹、肺不張、氣道壁增厚、支氣管擴(kuò)張等；④胸部CT提示馬賽克灌注征、支氣管擴(kuò)張和空氣潴留；⑤排除其他可引起喘息的疾病，如支氣管哮喘、肺囊性纖維化、肺結(jié)核等。

3 兒童PIBO治療

兒童PIBO是一種罕見(jiàn)的疾病，難以開(kāi)展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其治療大多基于小樣本病例的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏特效治療方法，亦無(wú)公認(rèn)的治療指南。目前，臨床主要采用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、白三烯受體拮抗劑等藥物治療。

3.1 糖皮質(zhì)激素 PIBO患兒的肺損傷是一種免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)。因此，抑制炎癥反應(yīng)是治療兒童PIBO的重要手段。糖皮質(zhì)激素能夠抑制炎癥反應(yīng)和纖維化形成，并減輕氣道高反應(yīng)性和支氣管狹窄。但糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的劑量、療程、形式還存在爭(zhēng)議。一般認(rèn)為，病情較重或病程早期的PIBO患兒采用全身糖皮質(zhì)激素治療，在治療無(wú)反應(yīng)或出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)停用[24]。Tanou等[25]報(bào)道，早期大劑量甲基強(qiáng)的松龍[30 mg/(kg·d)]沖擊治療嚴(yán)重PIBO患兒，能夠明顯改善疾病的臨床進(jìn)程。而臨床癥狀輕微、病情相對(duì)平穩(wěn)的PIBO患兒采用糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療，或作為全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的維持治療。布地奈德是兒童PIBO糖皮質(zhì)激素治療的常用吸入劑。

3.2 支氣管擴(kuò)張劑 支氣管擴(kuò)張劑能夠改善哮喘等過(guò)敏性氣道痙攣性疾病的喘息狀態(tài)，而對(duì)PIBO等固定的氣道阻塞在理論上應(yīng)該沒(méi)有反應(yīng)。但這一結(jié)論存在爭(zhēng)議，10.0%～42.9%的PIBO患兒對(duì)支氣管擴(kuò)張劑仍有良好反應(yīng)[26]。特布他林、異丙托溴銨、噻托溴銨等是目前常用于治療兒童PIBO的支氣管擴(kuò)張劑。Teixeira等[27]研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨能明顯改善PIBO患兒氣道阻塞和空氣潴留癥狀。最近的一項(xiàng)研究表明，布地奈德、特布他林、異丙托溴銨長(zhǎng)期聯(lián)合霧化吸入能夠改善兒童PIBO的臨床癥狀和肺功能[28]。但支氣管擴(kuò)張劑治療PIBO的機(jī)制尚不清楚，還有待于進(jìn)一步研究。

3.3 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如阿奇霉素、紅霉素等，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用，也可用于治療兒童PIBO。有研究報(bào)道，阿奇霉素能夠使同種異體肺移植后BO患者FEV1至少升高10%，并且長(zhǎng)期使用是安全的[29]。Wang等[30]采用小劑量阿奇霉素和潑尼松龍口服治療PIBO患兒16例，隨訪7～31個(gè)月，10例患兒病情明顯好轉(zhuǎn)，由此認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是兒童PIBO治療的基礎(chǔ)，長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素治療能夠改善患兒病情。

3.4 白三烯受體拮抗劑 在兒童PIBO治療中，白三烯受體拮抗劑，如孟魯司特，被認(rèn)為可以使患者受益，但目前缺少相關(guān)的研究報(bào)道。有研究報(bào)道，孟魯司特能夠改善一些肺移植后BO患者肺功能，抑制氣道炎癥[31]。因此推測(cè)，白三烯受體拮抗劑能夠通過(guò)抑制PIBO氣道炎癥因子，減輕氣道炎癥反應(yīng)。Kim等[32]研究報(bào)道，布地奈德/福莫特羅、孟魯司特和乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療能夠明顯改善造血干細(xì)胞移植后BO患者肺功能和呼吸系統(tǒng)癥狀，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。但最新的一項(xiàng)單中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，孟魯司特并不能提高肺移植后BO患者的存活率[33]。

此外，氧療、營(yíng)養(yǎng)支持也是兒童PIBO治療的常用手段。氧療對(duì)于兒童PIBO，尤其是在疾病早期階段治療至關(guān)重要。PIBO患兒極易出現(xiàn)低氧血癥，對(duì)于血氧飽和度低于94%的患兒必須進(jìn)行氧療，以糾正低氧血癥[34]。PIBO患兒營(yíng)養(yǎng)消耗增加，易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)支持能夠促進(jìn)PIBO患兒生長(zhǎng)發(fā)育，也是改善肺功能和生活質(zhì)量的最后機(jī)會(huì)[9]。對(duì)于臨床保守治療失敗且病變局限于一個(gè)肺葉的PIBO患兒可以考慮肺葉切除術(shù)[9]。肺移植是PIBO患兒發(fā)展至終末期肺疾病的最后選擇[35]。

總之，兒童PIBO是一種兒童期罕見(jiàn)的慢性氣道阻塞性肺部疾病，常繼發(fā)于下呼吸道感染，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其臨床診斷主要依靠病史、臨床表現(xiàn)、肺功能和HRCT檢查等，治療主要采用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、白三烯受體拮抗劑等藥物。但目前臨床關(guān)于兒童PIBO的報(bào)道大多數(shù)是小樣本回顧性研究，在其發(fā)病機(jī)制、診斷與治療方面缺少大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。