原發(fā)性乳房外Paget病的分期與治療研究進(jìn)展

李孟蓮，陳愛軍

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016

乳房外Paget病(EMPD)是一種少見的皮膚惡性腫瘤，好發(fā)于中老年男性，多見于外生殖器、肛周、腋窩等頂泌汗腺分布部位，少數(shù)見于面部、軀干等部位。其典型皮損呈濕疹樣外觀，為邊界清楚的紅褐色斑片，邊緣稍隆起，中央潮紅或糜爛、滲液，局部可伴有瘙癢。現(xiàn)階段研究認(rèn)為EMPD大多為頂泌汗腺來源，也可繼發(fā)于泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等的腺癌。該病病灶生長緩慢，惡性程度不高，病程長，但晚期可發(fā)生侵襲性生長、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。EMPD尚未建立明確、統(tǒng)一的疾病分期及治療指南。對原發(fā)性EMPD，現(xiàn)普遍認(rèn)為以手術(shù)治療為首選，光動力療法、放療、化療等非手術(shù)治療方式也可作為治療選擇；繼發(fā)性EMPD以尋找及治療原發(fā)病灶為主。隨著患者對皮膚腫瘤關(guān)注度的增加、醫(yī)療水平的提高、更多藥物的研發(fā)與應(yīng)用，醫(yī)生和患者對EMPD的治療都有了更高的要求。因此，建立合理的TNM分期及選擇合適的治療方法已成為本病治療的關(guān)鍵。現(xiàn)就EMPD的TNM分期及治療相關(guān)研究綜述如下。

1 TNM分期

TNM分期系統(tǒng)是目前最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)，廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的分期，以確定高風(fēng)險人群、決定治療方式及評估預(yù)后[1]。EMPD作為相對少見的上皮來源的惡性腫瘤，缺少足夠數(shù)據(jù)積累，故目前尚無國際上普遍認(rèn)可的TNM分期。Ito等[2]對145例原發(fā)性EMPD患者的155個皮損進(jìn)行回顧性研究，通過對選取的可能與預(yù)后相關(guān)的因素進(jìn)行單因素和多因素分析，認(rèn)為腫瘤厚度(垂直侵襲，超過3 mm)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量(3個及以上)與預(yù)后相關(guān)，可用于腫瘤的分類；而腫瘤的面積(水平擴(kuò)散)、位置、數(shù)量及血清癌胚抗原水平與預(yù)后無相關(guān)性?；谏鲜銮闆r，2016年日本研究者[3]對301例EMPD進(jìn)行大型隊(duì)列研究，通過Kaplan-Meier法及秩和檢驗(yàn)評估選取病例的生存曲線，認(rèn)為腫瘤厚度超過4 mm或淋巴系統(tǒng)受累的患者存活率更低，并根據(jù)研究結(jié)果提出EMPD的最新TNM分期系統(tǒng)：T0為原位腫瘤，T1為腫瘤厚度≤4 mm、無淋巴管受累，T2為腫瘤厚度>4 mm或淋巴管受累；N0為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1為一個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N2為2個及以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M0為無遠(yuǎn)處及非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，M1為有遠(yuǎn)處或非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該TNM分期系統(tǒng)為目前關(guān)于EMPD最新的特異性分期系統(tǒng)，有別于國際上其他對皮膚腫瘤的分期系統(tǒng)[4]。雖其可靠性暫未在世界范圍內(nèi)得到公認(rèn)，但筆者認(rèn)為該分期系統(tǒng)進(jìn)一步佐證了EMPD可經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，增進(jìn)了臨床醫(yī)生對EMPD的認(rèn)識，對不同分期采取不同的治療決策，也有助于對預(yù)后的評估。

2 手術(shù)治療

2.1 Mohs外科手術(shù)(MMS) 原發(fā)性EMPD首選的治療方式為手術(shù)切除，其中應(yīng)用最為廣泛的為MMS[5]。MMS即用手術(shù)刀切除皮損組織并予以標(biāo)記定位，將組織邊緣標(biāo)本進(jìn)行冰凍切片，若顯示邊緣陽性，于標(biāo)記處繼續(xù)向外擴(kuò)大切除并再次行冰凍切片，直至邊緣陰性[5,6]。Lee等[7]對11例行MMS治療與22例行局部擴(kuò)大切除治療的EMPD患者采用Kaplan-Meier法計算術(shù)后5年無腫瘤生存率，兩組患者分別為81.8%、63.6%，因此認(rèn)為MMS治療能降低復(fù)發(fā)率，可作為EMPD的一線治療方法。相比于單純的局部擴(kuò)大切除術(shù)，筆者也更推薦MMS。

因EMPD臨床邊界與病理邊界不完全相同，國內(nèi)外對于EMPD行MMS時擴(kuò)大切除的范圍尚未達(dá)成共識[8]。在張良等[5]的研究中，42例EMPD患者行MMS時均選擇擴(kuò)大切除2 cm，其中35例一次切凈，一次切凈率為83.3%，研究者推薦的擴(kuò)切范圍為2 cm。國外有研究者對130例原發(fā)性EMPD患者的150處皮損選取了1 182份皮膚活檢標(biāo)本進(jìn)行制圖活檢，發(fā)現(xiàn)臨床邊界2 cm及以上部位取得的標(biāo)本均未見明顯腫瘤細(xì)胞，故研究者認(rèn)為當(dāng)EMPD皮損邊緣不明確時，手術(shù)切緣應(yīng)在臨床邊界外2 cm[9]。也有學(xué)者推薦采用相對較寬的手術(shù)切緣。在Hendi等[10]的研究中，25例EMPD患者的27處皮損的切除范圍為0.6～11 cm，平均擴(kuò)切范圍為2.5 cm，而97%的皮損擴(kuò)切5 cm時邊緣陰性。但是基于腫瘤厚度(垂直侵襲)與預(yù)后具有相關(guān)性，而腫瘤面積(水平擴(kuò)散)與預(yù)后不具有相關(guān)性，日本皮膚癌協(xié)會指南推薦EMPD手術(shù)切緣應(yīng)基于臨床邊界外1 cm，在切凈皮損的基礎(chǔ)上避免過大的組織損失[11]。綜合上述研究結(jié)果，筆者認(rèn)為手術(shù)時于臨床邊界擴(kuò)大切除2 cm為宜，關(guān)于手術(shù)切緣的深度，則建議應(yīng)深至皮下脂肪層，以消除皮膚的附屬結(jié)構(gòu)。

盡管MMS廣泛應(yīng)用于EMPD的治療，但Murata等[12]發(fā)現(xiàn)EMPD至少存在兩種亞臨床擴(kuò)展模式，即連續(xù)延伸擴(kuò)展模式和衛(wèi)星灶擴(kuò)展模式。這一研究結(jié)果提示手術(shù)治療對衛(wèi)星灶擴(kuò)展模式的EMPD有局限性，為解釋EMPD于術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率提供了一定依據(jù)，同時也為進(jìn)一步優(yōu)化EMPD的手術(shù)管理提供了新思路。

2.2 淋巴結(jié)管理 淋巴結(jié)受累情況與EMPD疾病分期、治療方式的選擇及評估預(yù)后相關(guān)，故很有必要對前哨淋巴結(jié)(SLN)進(jìn)行精準(zhǔn)定位及采用前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，為是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃(LND)及制訂清掃范圍提供客觀依據(jù)。在臨床上，通常采用染料法、核素法及γ探針進(jìn)行SLN定位，并已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的治療[13]。檢出的SLN需進(jìn)行SLNB。Ogata等[14]將139個SLN活檢標(biāo)本分成SLN陰性組和SLN陽性組，通過對比兩組患者的術(shù)后5年無腫瘤生存率，發(fā)現(xiàn)前者5年無腫瘤生存率明顯高于后者，并認(rèn)為腫瘤細(xì)胞侵入真皮深層或皮下組織是SLN陽性的獨(dú)立危險因素，這類患者更有必要進(jìn)行SLNB。筆者建議EMPD患者應(yīng)常規(guī)評估SLN是否有轉(zhuǎn)移，對于有SLN轉(zhuǎn)移且不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，應(yīng)行治療性LND。考慮到LND術(shù)后可能的不良反應(yīng)(如長期疼痛、淋巴水腫等)，有研究者不主張行預(yù)防性LND[5,8]。

3 非手術(shù)治療

3.1 光動力療法(PDT) PDT適用于有手術(shù)禁忌證者、皮損面積過大者，可作為單一治療，也可與其他治療方式聯(lián)合。其機(jī)制為局部應(yīng)用光敏劑，在特定波長光的照射下，光敏劑吸收能量后通過光化學(xué)、光生物反應(yīng)產(chǎn)生的氧自由基損傷細(xì)胞內(nèi)膜和血管內(nèi)皮細(xì)胞[15,16]。因光敏劑在正常組織及腫瘤組織中的分布和潴留時間不同，故能選擇性破壞后者。該治療方式具有選擇性好、創(chuàng)傷性小等優(yōu)點(diǎn)，但作用深度不超過10 mm，適用于淺表皮膚腫瘤。同時PDT的治療耗時長，治療時可出現(xiàn)局部紅腫、疼痛等不適，相對于手術(shù)治療有較高復(fù)發(fā)率。劉至昱等[17]對10例EMPD患者行5-氨基酮戊酸(ALA)-PDT，能量密度為100 J/cm2，治療方式為2周/次，共治療5次，隨訪6個月～1年，3例完全緩解、5例部分緩解、2例無反應(yīng)。研究者認(rèn)為ALA-PDT治療效果與腫瘤浸潤深度、藥物吸收有關(guān)，相對表淺的腫瘤治療效果更佳。

臨床上PDT也可與其他治療方式聯(lián)合。嚴(yán)建娜等[15]對38例EMPD患者進(jìn)行前瞻性對照研究，設(shè)單純手術(shù)治療組(21例)和手術(shù)+術(shù)后ALA-PDT聯(lián)合治療組(17例)，前者復(fù)發(fā)7例、中位復(fù)發(fā)時間為9個月，后者復(fù)發(fā)1例、復(fù)發(fā)時間為18個月，后者復(fù)發(fā)率明顯低于前者且復(fù)發(fā)時間有延長趨勢。故該研究者認(rèn)為，與單純手術(shù)治療相比，聯(lián)合治療有利于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。在Gao等[18]的回顧性研究中，31例EMPD患者行手術(shù)+術(shù)后ALA-PDT，7例行單純PDT治療，隨訪6個月兩組分別有0例和1例復(fù)發(fā)，隨訪1年分別有6例和3例復(fù)發(fā)。該研究結(jié)果提示ALA-PDT可作為腫瘤切除后的輔助治療，但單一治療仍有較高復(fù)發(fā)率。也有手術(shù)前予以ALA-PDT以縮小皮損面積的相關(guān)報道[19]，但有研究者在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前予以ALA-PDT容易出現(xiàn)皮損邊界不清、術(shù)中不易辨認(rèn)的情況，故建議無絕對手術(shù)禁忌證者應(yīng)早期行手術(shù)治療。

3.2 放療 放療可作為有手術(shù)禁忌證者的一種替代治療，也可作為術(shù)后的輔助治療[6,20]。該治療方式具有侵入性小的優(yōu)點(diǎn)，但對正常組織有一定的損傷。有研究者推薦放療劑量范圍為40～70 Gy，常規(guī)劑量為60 Gy，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[8,21]。Hata等[21]對36例原發(fā)性EMPD患者進(jìn)行了放療，劑量范圍為45～80.2 Gy，中位數(shù)為60 Gy，照射2～9個月后，所有患者均得到局部控制，治療后3年局部無進(jìn)展率和疾病消除率分別為86%、53%，5年后分別為86%和45%，認(rèn)為放療對局部控制有效。目前僅有少量文獻(xiàn)報道放療作為術(shù)后輔助治療的有效性，但報道的病例數(shù)均較少，缺少放療作為單一治療療效的相關(guān)報道，也缺少直接比較手術(shù)治療與放療的大型對照研究?；谠撗芯楷F(xiàn)狀，建議有手術(shù)條件者應(yīng)早期行手術(shù)治療，甚至不推薦有手術(shù)禁忌證者將放療作為非手術(shù)治療的首選。

3.3 化療 化療適用于有手術(shù)禁忌證或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，也可作為術(shù)后輔助治療。目前對EMPD的化療報道的病例數(shù)較少，尚未建立統(tǒng)一、有效的化療方案。Tokuda等[22]對17例EMPD患者予以低劑量FP方案治療(5-氟尿嘧啶，600 mg/m2，5 d/周；順鉑，5～10 mg，5～7 d/周)，治療后有10例患者部分緩解、4例病情穩(wěn)定、3例進(jìn)展。該研究認(rèn)為小劑量FP的姑息治療可改善局部癥狀，該方案可能是晚期EMPD相對有效的選擇。多西他賽為紫衫烷類抗腫瘤藥物，也被應(yīng)用于EMPD的化療。Yoshino等[23]對12例伴有轉(zhuǎn)移的EMPD患者進(jìn)行每月1次的多西他賽治療，平均治療9.1個月，治療后7例部分緩解、3例病情穩(wěn)定、2例進(jìn)展，疾病控制率(部分緩解+病情穩(wěn)定)高達(dá)83%，1年總生存率為75%。該研究認(rèn)為多西他賽應(yīng)用于EMPD有效，但因其樣本量有限，需更多、更大樣本量的研究以證實(shí)。其他報道的治療EMPD的藥物還有表柔比星、卡鉑、長春新堿等[24]。由于化療為系統(tǒng)性用藥，相比PDT、放療、咪喹莫特等局部治療，更適用于有轉(zhuǎn)移的患者，但也有較大的系統(tǒng)性不良反應(yīng)，在臨床中應(yīng)用較少。若能建立統(tǒng)一及有效的治療方案，對晚期患者而言也是一種選擇。

3.4 咪喹莫特 咪喹莫特適用于有手術(shù)禁忌證或復(fù)發(fā)者，適用于皮損較小、較為淺表的患者。陳丹[25]認(rèn)為咪喹莫特可激活Toll樣受體7，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種細(xì)胞因子刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)識別腫瘤，最終達(dá)到抗腫瘤作用。Machida等[26]對63例EMPD進(jìn)行回顧性研究，其中32例為手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)病例，經(jīng)5%咪喹莫特治療，初始治療頻率為3～4次/周(68.3%)，其次為5～7次/周(17.4%)和1～2次/周(14.3%)，治療2、4、6個月后的累積完全緩解率分別為9.8%、31.1%和71.6%。該研究結(jié)果提示，咪喹莫特可作為EMPD的有效治療選擇，尤其是術(shù)后復(fù)發(fā)病例。也有前瞻性研究得出相同結(jié)論[27,28]，但病例數(shù)均較少，且部分患者出現(xiàn)了局部刺激等不良反應(yīng)。咪喹莫特具有便于使用、創(chuàng)傷小、費(fèi)用相對便宜等優(yōu)點(diǎn)，目前普遍用于外生殖器疣的治療，并已在基底細(xì)胞癌、日光性角化等疾病的治療中取得較好效果。但鑒于EMPD少見，尚缺少更多的大型前瞻性研究以探索這種治療方案的有效性。

3.5 靶向治療 曲妥珠單抗治療EMPD的作用機(jī)制可能與人表皮生長因子受體2(HER2)有關(guān)，HER2在人類各種腺癌中高表達(dá)。Ogawa等[29]推測HER2信號通路在部分EMPD的發(fā)病及進(jìn)展中起作用，為針對HER2通路的靶向治療的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。Tanaka等[30]使用雙色原位雜交對HER2基因進(jìn)行擴(kuò)增，在26例中檢測到HER2蛋白過表達(dá)和基因擴(kuò)增的概率分別為38%、19%。同樣有學(xué)者認(rèn)為HER2陽性可作為診斷EMPD的可靠方法[31]，但HER2在EMPD患者中的表達(dá)程度尚無定論。Barth等[32]報道了1例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EMPD合并慢性腎臟病尿毒癥期的患者，該患者行免疫組化檢查提示90%腫瘤細(xì)胞HER2表達(dá)陽性，故予以曲妥珠單抗治療(首次劑量為8 mg/kg，后期劑量為6 mg/kg，治療頻率為3周/次)的同時進(jìn)行血液透析，治療后4個月復(fù)查CT提示原有腫大的淋巴結(jié)已經(jīng)消退且無新的轉(zhuǎn)移灶?，F(xiàn)階段曲妥珠單抗已成熟應(yīng)用于HER2陽性的乳腺癌、胃癌，并可與多西他賽、卡鉑等化療藥物聯(lián)合治療。上述研究提示可對EMPD患者進(jìn)行HER2檢測及曲妥珠單抗治療。

4 隨訪

所有EMPD均有復(fù)發(fā)的風(fēng)險。在郭亮儂等[33]的研究中，共有48例EMPD患者在術(shù)后可以明確判斷有無復(fù)發(fā)，Kaplan-Meier法預(yù)計術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為25.0%，而MMS組為18.0%，非MMS組為36.5%。該研究結(jié)果提示，即使行MMS可降低EMPD的術(shù)后復(fù)發(fā)率，但仍有較高復(fù)發(fā)率，故EMPD的隨訪很有必要。鑒于肉眼觀察的局限性、活檢的有創(chuàng)性，在EMPD的隨訪中均受到限制，無創(chuàng)性的影像學(xué)檢查應(yīng)用逐漸增多，如反射式共聚焦顯微鏡(RCM)、皮膚鏡等。影像學(xué)檢查可以觀察到皮損的細(xì)微特征并成像，有較高的靈敏度、特異度[34]。在許端倪等[35]的研究中，有16例經(jīng)RCM及活檢明確診斷為EMPD的患者予以手術(shù)治療，術(shù)后3個月進(jìn)行隨訪時再次行RCM及活檢，其中11例RCM檢查及活檢均無異常，余5例RCM鏡下見表皮結(jié)構(gòu)或細(xì)胞異常，活檢證實(shí)存在腫瘤細(xì)胞?；谝陨辖Y(jié)果，該研究者認(rèn)為RCM與活檢結(jié)果符合率高，有望成為重要的輔助隨訪檢查手段，同時也指出了RCM的局限性，還需要大量的經(jīng)驗(yàn)積累及組織病理學(xué)的支持和證實(shí)。

綜上所述，原發(fā)性EMPD作為一種少見的皮膚惡性腫瘤，雖目前無國際公認(rèn)的TNM分期，但已有研究者根據(jù)疾病的特性提出特異性的TNM分期系統(tǒng)，以更好的指導(dǎo)臨床決策及預(yù)后評估。即使EMPD有多種治療方式，但仍建議有手術(shù)條件者選擇手術(shù)治療，MMS和SLNB的應(yīng)用能實(shí)現(xiàn)最小范圍的有效切除和最大限度保留正常組織及生理功能。有手術(shù)禁忌證者，則需根據(jù)患者的情況綜合評估，選擇合適的治療方式，必要時聯(lián)合或綜合治療。因EMPD復(fù)發(fā)率高，對患者的隨訪也很重要，除肉眼觀察外，RCM和皮膚鏡等在臨床隨訪中也有提示作用，但仍以組織病理學(xué)為金標(biāo)準(zhǔn)。