深度學(xué)習(xí)技術(shù)在消化系統(tǒng)疾病診療中的應(yīng)用

韓 偉， 周金池， 魏 延， 張 哲， 趙曙光

中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710038

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和大數(shù)據(jù)技術(shù)的快速發(fā)展，人工智能(artificial intelligence，AI)技術(shù)已成為計(jì)算機(jī)研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)，通過計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)模仿人類行為和思維方式來實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)技術(shù)的人工智能化，其中最先進(jìn)、最常見的就是以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks，CNN)為代表的深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)技術(shù)，在多個(gè)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，且應(yīng)用效果良好，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用更是有力促進(jìn)了疾病診療手段的日益多樣化和智能化，應(yīng)用優(yōu)勢也愈加明顯。

1 DL的概念及應(yīng)用現(xiàn)狀

DL概念的提出受到人腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)突觸系統(tǒng)的啟發(fā)，由多層簡單的計(jì)算節(jié)點(diǎn)構(gòu)成，通過復(fù)雜的連接來模擬人類視覺皮層活動(dòng)，目前主要有CNN、全卷積網(wǎng)絡(luò)、自動(dòng)編碼器和深度信念網(wǎng)絡(luò)4種架構(gòu)，以CNN應(yīng)用最為廣泛。CNN通常由一個(gè)輸入層和一個(gè)輸出層，以及多個(gè)隱藏的卷積層、池化層、全連接層和標(biāo)準(zhǔn)化層組成，無需先驗(yàn)知識和提前設(shè)定，可直接從給定的圖像大數(shù)據(jù)中對最有預(yù)測性的特征進(jìn)行自動(dòng)學(xué)習(xí)并對圖像進(jìn)行分類識別，自主提取和學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)集特征，并據(jù)此作出智能決策，區(qū)別于以往憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或手動(dòng)設(shè)定并獲取數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)的傳統(tǒng)機(jī)械分析方法，DL可以通過重復(fù)學(xué)習(xí)過程從圖像數(shù)據(jù)庫中識別重要特征，給予它的數(shù)據(jù)量越大，優(yōu)勢越明顯，識別精度也越高，已成功應(yīng)用于許多科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，如計(jì)算機(jī)視覺、語音識別與處理、物理、有機(jī)化學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物學(xué)等領(lǐng)域[1-3]。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，基于DL的智能系統(tǒng)可以自動(dòng)提取和學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)庫中的臨床特征，據(jù)此對新獲得的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行前瞻性分析并自動(dòng)作出疾病診斷或病情預(yù)測，Esteva等[4]發(fā)現(xiàn)，基于CNN的智能系統(tǒng)對皮膚癌的識別和診斷水平可與皮膚病專家媲美，相關(guān)研究成果發(fā)表于《Nature》雜志并被選為封面文章；Ting等[5]證實(shí)，DL在眼科臨床實(shí)踐中能發(fā)揮重要作用，可用于對全球老年人群視力損傷的主要病因進(jìn)行篩查、診斷和隨訪，在糖尿病眼病診斷中也有良好表現(xiàn)[6]；此外，DL在肺癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、阿爾茲海默病及帕金森病等疾病診斷中均有突出表現(xiàn)，在消化系統(tǒng)疾病的臨床診療中也有大量報(bào)道[2，7]。

2 DL在消化系統(tǒng)疾病診療中的應(yīng)用

DL對圖像特征識別及分析具有明顯優(yōu)勢，無需人工干預(yù)，自動(dòng)從數(shù)據(jù)中提取特征性信息，據(jù)此做出全面分析從而應(yīng)用于疾病診斷，在消化道息肉和早癌、腫瘤、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)、脂肪肝、肝臟及胰腺腫塊等常見疾病的識別與鑒別、診斷及病情判斷與預(yù)測等方面應(yīng)用成效斐然。

2.1 在消化道息肉識別中的應(yīng)用息肉依據(jù)組織學(xué)特征可分為腺瘤性息肉及非腺瘤性息肉，其中腺瘤性息肉屬于癌前病變，與結(jié)直腸癌的發(fā)生高度相關(guān)，其內(nèi)鏡下診斷率通常以結(jié)腸鏡檢時(shí)腺瘤識別率(adenoma detection rate，ADR)表示。研究發(fā)現(xiàn)，ADR每增加1%，結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低3%，癌癥相關(guān)死亡率降低5%，腺瘤早期切除可使結(jié)直腸癌的發(fā)生率降低80%以上，因此腺瘤性息肉早期識別極為重要，但由于部分息肉過于微小或扁平，或色澤與正常黏膜之間的差異極小而無法被準(zhǔn)確檢出，漏檢率高達(dá)22%[8]，內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足也使臨床漏診和誤診幾率增加。因此，急需探索新的輔助診斷方法提高結(jié)腸鏡檢時(shí)ADR。

從2003年Karkanis等[9]首次使用計(jì)算機(jī)輔助檢測系統(tǒng)通過分析結(jié)腸黏膜顏色和紋理來識別息肉開始，AI在結(jié)腸息肉識別中的效果越來越顯著，特別是近年DL的出現(xiàn)更促進(jìn)了AI在腸息肉識別中的應(yīng)用。Urban等[3]使用8 641張結(jié)腸鏡檢查圖像數(shù)據(jù)集(包括4 088張息肉圖像和4 553張正常黏膜圖像)評估基于CNN的計(jì)算機(jī)輔助圖像分析系統(tǒng)的效能，通過對息肉的定位分析和尺寸預(yù)測，CNN可產(chǎn)生超過49個(gè)關(guān)于息肉大小和位置的加權(quán)預(yù)測進(jìn)而做出診斷，結(jié)果顯示CNN識別息肉的交叉驗(yàn)證精度為0.964，工作特性曲線下面積(the area under the curve，AUC)為0.991，證實(shí)CNN可以實(shí)時(shí)檢測并定位息肉且能提高ADR；Chen等[10]開發(fā)的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輔助智能(computer-aided diagnosis with a deep neural network，DNN-CAD)檢測系統(tǒng)，對96例結(jié)腸增生性息肉和188例腺瘤性小息肉的窄帶成像(narrow-band imaging，NBI)圖像進(jìn)行分析，以組織學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示,DNN-CAD鑒別腫瘤與增生性息肉圖像的靈敏性為96.3%，特異性為78.1%，準(zhǔn)確率為90.1%，結(jié)果與內(nèi)鏡專家相當(dāng)，明顯優(yōu)于4名年輕內(nèi)鏡醫(yī)師(結(jié)腸鏡檢查經(jīng)驗(yàn)<1年)，但DNN-CAD診斷時(shí)間僅為0.45 s，明顯短于內(nèi)鏡醫(yī)師(專家組1.54 svs非專家組1.77 s)，顯示出DNN-CAD的優(yōu)良性能；Zhang等[11]也證實(shí)使用CNN方法檢測息肉性能好且速度快。以上結(jié)果表明，基于DL算法的智能內(nèi)窺鏡系統(tǒng)不僅可以提高息肉的檢出率，還可有效規(guī)避醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足帶來負(fù)面影響，進(jìn)而對治療決策產(chǎn)生積極影響。

2.2 在消化道腫瘤診斷中的應(yīng)用2015年國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胃癌、腸癌及食管癌高居我國惡性腫瘤發(fā)病率前列，且胃癌、腸癌死亡率穩(wěn)居前五，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[12]。消化道腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早治療，可使患者5年生存率提高至90%以上，因此早期診治極為重要。但由于消化道早癌多表現(xiàn)為黏膜微血管或腺體結(jié)構(gòu)紊亂，缺乏進(jìn)展期腫瘤的特征性表現(xiàn)，極易遺漏，特別是對缺乏經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師，因此積極引進(jìn)新的輔助檢查手段和方法顯得極為重要，而AI特別是DL技術(shù)為解決這一問題提供了良好的契機(jī)。

Horie等[13]對基于CNN研制的單點(diǎn)多目標(biāo)盒子探測器對食管癌的診斷性能進(jìn)行評估，首先使用384例食管癌患者的8 428張圖像用于CNN訓(xùn)練，隨后通過檢測其他1 118張圖像評估其診斷性能，結(jié)果顯示CNN僅用27 s就完成全部圖像的識別與診斷，正確診斷食管癌的靈敏性為98%，且7個(gè)<10 mm小腫瘤病灶均被有效識別，證實(shí)構(gòu)建的CNN食管癌檢測系統(tǒng)能夠在較短的時(shí)間內(nèi)對內(nèi)鏡圖像進(jìn)行高靈敏性分析，臨床實(shí)踐中可助于早期發(fā)現(xiàn)食管癌；Ghatwary等[14]發(fā)現(xiàn)CNN系統(tǒng)還能夠從內(nèi)鏡圖像中定位食管黏膜異常區(qū)域，有助于食管早癌的診斷；Hirasawa等[15]基于單鏡頭多盒探測器架構(gòu)構(gòu)建CNN智能診斷系統(tǒng)，并使用13 584張胃癌內(nèi)鏡圖像對其進(jìn)行訓(xùn)練。為了評估其診斷準(zhǔn)確性，共收集77個(gè)胃癌病變的2 296張圖像，結(jié)果顯示CNN僅需要47 s即完成全部圖像分析，77個(gè)胃癌病變檢出的總靈敏性為92.2%(71/77)，其中71個(gè)直徑≥6 mm的早期病變和所有侵襲性癌，診斷準(zhǔn)確率為98.6%(70/71)，表明該CNN系統(tǒng)在胃癌的實(shí)時(shí)診斷方面具有很大的應(yīng)用潛力；王智杰等[16]也研究了一種搭載有19層CNN的DL模型平臺對早期胃癌的識別和診斷水平。該CNN平臺由卷積層、池化層、全連接層及輸出層組成，首先由卷積層提取圖像特征后，池化層負(fù)責(zé)對特征進(jìn)一步匯總來實(shí)現(xiàn)最大池化，傳入信息再通過全連接層變換后由輸出層圖像分類的概率而做出診斷，結(jié)果顯示，該模型對早期胃癌診斷的準(zhǔn)確率為89.4%、靈敏性為88.8%、特異性為89.7%，每張圖像的診斷時(shí)間為(0.30±0.02)s，均明顯優(yōu)于內(nèi)鏡醫(yī)師，表明CNN模型可在胃鏡檢查中輔助內(nèi)鏡醫(yī)師實(shí)現(xiàn)對早期胃癌的實(shí)時(shí)診斷；除可用于診斷外，Zhu等[17]還證實(shí)基于DL算法的計(jì)算機(jī)輔助檢測系統(tǒng)可以特異性預(yù)測胃癌的浸潤深度，有效指導(dǎo)臨床篩選適宜內(nèi)鏡下切除的患者。

Takemura等[18]對基于自定義軟件程序(HuPAS 3.0版本)的智能輔助診斷系統(tǒng)診斷結(jié)直腸癌的效能進(jìn)行了研究，該系統(tǒng)可自動(dòng)識別提取NBI放大內(nèi)鏡下結(jié)直腸癌圖像的黏膜表面微血管結(jié)構(gòu)和表面形態(tài)特征，并據(jù)此對371張結(jié)直腸病變圖像進(jìn)行診斷性驗(yàn)證，結(jié)果顯示，該系統(tǒng)對結(jié)直腸癌A型血管病變的檢測準(zhǔn)確率為97.8%；B、C型血管病變靈敏性和特異性分別為97.8%和97.9%，說明新型計(jì)算機(jī)智能輔助診斷系統(tǒng)能夠可靠預(yù)測ME-NBI結(jié)腸鏡下結(jié)直腸癌圖像的組織學(xué)特征，表明CNN系統(tǒng)在輔助診斷結(jié)直腸癌中優(yōu)勢明顯。

2.3 在小腸疾病診斷中的應(yīng)用無線膠囊內(nèi)鏡(wireless capsule endoscopy，WCE)技術(shù)的出現(xiàn)在小腸疾病的研究和診斷領(lǐng)域掀起了一場革命，極大地提高了小腸疾病的診斷準(zhǔn)確率。每次膠囊內(nèi)鏡檢查生成約6 000張圖像，人工分析需要30～120 min，且需要檢查者高度集中注意力，因?yàn)楫惓D像僅出現(xiàn)在其中少數(shù)幾張，很容易因?yàn)槿狈?jīng)驗(yàn)或疏忽而造成漏診，而這一問題可被AI技術(shù)與膠囊內(nèi)鏡的深度融合有效克服。

Aoki等[19]曾研發(fā)了基于單鏡頭多盒檢測器的深度CNN智能膠囊內(nèi)鏡(CNN-WCE)系統(tǒng)，用于自動(dòng)檢測膠囊內(nèi)鏡小腸圖像中的糜爛和潰瘍性病變。該系統(tǒng)使用多個(gè)網(wǎng)絡(luò)層(卷積層和池化層)和反向傳播算法從訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中提取并歸納圖像中的特定特征，研究者首先使用5 360張膠囊內(nèi)鏡下糜爛和潰瘍圖像用于系統(tǒng)訓(xùn)練，而后使用10 440張小腸圖像(包括440張糜爛和潰瘍圖像)的獨(dú)立測試集來評估其性能，結(jié)果顯示，CNN-WCE檢測糜爛和潰瘍的AUC為0.958，靈敏性、特異性和準(zhǔn)確率分別為88.2%、90.9%和90.8%，僅耗時(shí)233 s，證實(shí)該系統(tǒng)既省時(shí)省力，又具有極高的診斷準(zhǔn)確率；Leenhardt等[20]發(fā)現(xiàn)，CNN系統(tǒng)通過對WCE圖像進(jìn)行深度特征提取和分類診斷小腸血管擴(kuò)張癥的靈敏性為100%，特異性為96%，陽性預(yù)測值為96%，陰性預(yù)測值為100%，顯示了極高的診斷效能；Zhou等[21]發(fā)現(xiàn)，基于DL的GoogLeNet系統(tǒng)對乳糜瀉的診斷靈敏性和特異性均達(dá)到100%，證實(shí)CNN系統(tǒng)可定量測量小腸內(nèi)黏膜病變的程度和范圍，實(shí)時(shí)評估黏膜萎縮情況；在小腸息肉識別方面，Yuan等[22]也發(fā)現(xiàn)，基于DL的自編碼智能系統(tǒng)能夠準(zhǔn)確識別出WCE檢查視頻中的息肉，極大提高診斷準(zhǔn)確率。

2.4 在其他消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

2.4.1 在肝膽胰疾病中的應(yīng)用：Yasaka等[23]使用CNN系統(tǒng)分析動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT圖像實(shí)現(xiàn)對肝臟腫塊的分類診斷，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集共納入55 536張肝臟占位性病變(包括早期肝癌、進(jìn)展期肝癌、肝血管瘤、肝囊腫等)的CT圖像，輸入先經(jīng)兩個(gè)卷積層和一個(gè)最大池化層做初步處理，重復(fù)3次后轉(zhuǎn)完全連接層中進(jìn)行分析處理后由輸出層輸出診斷信息，最后使用100例患者CT圖像用于驗(yàn)證CNN系統(tǒng)的診斷性能，結(jié)果顯示，該CNN系統(tǒng)對各類肝臟腫塊鑒別診斷的中位準(zhǔn)確率為0.84，表明利用CNN系統(tǒng)對肝臟腫塊動(dòng)態(tài)CT圖像分析的鑒別診斷性能較高；隨后研究者又驗(yàn)證了用于肝纖維化程度分析的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)(FDLCT)對肝臟增強(qiáng)CT圖像的診斷性能，顯示FDLCT診斷中晚期纖維化(F2～F3)及肝硬化(F4)的AUC為0.75和0.73，表明該CNN診斷系統(tǒng)能通過分析CT影像準(zhǔn)確地對肝纖維化程度進(jìn)行分期，且性能良好[24]；研究還發(fā)現(xiàn),CNN與腹部超聲有效結(jié)合對肝纖維化也有良好的診斷效能[25]；Chaudhary等[26]使用肝細(xì)胞癌DL模型分析肝癌患者RNA測序、miRNA測序和癌癥基因組圖譜的甲基化數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)該模型可有效預(yù)測患者的生存率。

Saftoiu等[27]評估了基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的超聲彈性成像內(nèi)鏡系統(tǒng)對胰腺局灶性腫塊的診斷效果，通過增加兩層隱藏的多層感知器來擴(kuò)展對圖像數(shù)據(jù)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析，并通過反向傳播算法來自動(dòng)區(qū)分病變的良惡性。共分析258例患者(47例慢性胰腺炎及211例胰腺癌)的774張圖像，結(jié)果顯示該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法檢測準(zhǔn)確率為84.27%，靈敏性為87.59%，特異性為82.94%，證實(shí)使用AI可以實(shí)現(xiàn)對胰腺局灶性腫塊的自動(dòng)分析，提供快速準(zhǔn)確的診斷，進(jìn)而對臨床決策提供支持。

2.4.2 在UC中的應(yīng)用：UC病情遷延易復(fù)發(fā)，被稱為“綠色癌癥”，急性重癥UC甚至可危及患者生命，目前診斷多依賴結(jié)腸鏡檢查及組織病理學(xué)檢查，且內(nèi)鏡下UC嚴(yán)重程度分級是評價(jià)患者治療反應(yīng)和判斷患者預(yù)后的關(guān)鍵。為了比較DL模型與內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)內(nèi)鏡圖像評估UC患者疾病嚴(yán)重程度中的表現(xiàn)，Stidham等[28]使用基于Inception V3圖像分類體系的一種159層的CNN系統(tǒng)，采用4級Mayo評分對3 082例UC患者16 514張內(nèi)鏡圖像進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，使用靜止圖像和全運(yùn)動(dòng)視頻測試診斷的靈敏性為83%，特異性為96%，AUC為0.97，與內(nèi)鏡專家相比，DL模型在區(qū)分中重度UC方面表現(xiàn)更為出色，可以提高結(jié)腸鏡檢在UC研究和臨床診療中的應(yīng)用效果。CNN除可用于評估UC病情外，在指導(dǎo)UC患者的臨床治療決策上也有出色表現(xiàn)，Morilla等[29]經(jīng)DL算法鑒定急性重癥UC患者結(jié)腸微小RNA表達(dá)譜來預(yù)測急性重癥UC患者對英夫利昔單抗及環(huán)孢霉素治療的反應(yīng)，結(jié)果顯示，基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分類器共鑒別出9個(gè)相關(guān)的微小RNA，最終確定出3種基于微小RNA水平的算法識別UC患者對英夫利昔單抗有無應(yīng)答的準(zhǔn)確率為84%，環(huán)孢霉素為80%，證實(shí)該智能分類器可用于幫助急性重癥UC患者選擇有效治療措施，具有良好的應(yīng)用前景。

2.4.3 在消化系統(tǒng)其他診療方面的應(yīng)用：Shichijo等[30]使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)GoogLeNet系統(tǒng)首次評估了CNN診斷幽門螺桿菌(H.pylori)感染的能力，首先使用32 208張內(nèi)鏡圖像的數(shù)據(jù)集對CNN系統(tǒng)進(jìn)行訓(xùn)練，最后使用11 481張圖像用于CNN診斷性能評估，發(fā)現(xiàn)CNN診斷H.pylori感染的靈敏性、特異性、準(zhǔn)確率和診斷時(shí)間分別為88.9%、87.4%、87.7%和194 s，明顯優(yōu)于同時(shí)參與研究的23名內(nèi)鏡醫(yī)師[分別為79.0%、83.2%、82.4%和(230±65)min]，表明CNN系統(tǒng)分析內(nèi)鏡圖像診斷H.pylori感染準(zhǔn)確率較高且用時(shí)極短；此外，CNN在數(shù)字組織病理學(xué)圖像分析中也有突出表現(xiàn)，不僅在乳腺癌、肺癌、膀胱癌的診斷及分類中表現(xiàn)不俗，在胃癌的診斷上同樣具有明顯優(yōu)勢，Sharma等[31]曾將AlexNet深度卷積框架應(yīng)用于數(shù)字組織病理學(xué)圖像分析，在胃癌的識別和診斷上取得了良好效果。

3 展望

以DL為代表的AI技術(shù)不僅提高許多消化道疾病診斷的準(zhǔn)確性，且省時(shí)省力，可一定程度上消除醫(yī)師主觀因素帶來的不利影響，還可為臨床醫(yī)師提供更多的病情數(shù)據(jù)，便于其更準(zhǔn)確地做出臨床決策，但大多智能輔助診斷系統(tǒng)程序復(fù)雜，初始操作難度大，對圖像及視頻數(shù)據(jù)質(zhì)量要求高，且目前多處于靜態(tài)診斷階段，應(yīng)用于臨床的實(shí)時(shí)診斷智能系統(tǒng)仍有待進(jìn)一步研發(fā)。如何實(shí)現(xiàn)智能輔助診斷系統(tǒng)與內(nèi)鏡的高度融合、提高診斷效率、簡化操作流程及機(jī)器與人的良好互動(dòng)等工作還需要廣大科研工作者進(jìn)一步攻關(guān)。相信隨著AI升級為國家戰(zhàn)略，醫(yī)務(wù)工作者的積極融入，以DL為代表的AI技術(shù)在消化系統(tǒng)疾病的診療中將有更大作為。