子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

劉鳳霞，王娟

（廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院， 廣西 南寧）

0 引言

子宮內(nèi)膜息肉是一種常見的良性子宮內(nèi)膜病變，在不同人群中其發(fā)病率波動(dòng)在7.8% ～34.9%[1]?？杀憩F(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、不孕或無明顯自覺癥狀。子宮內(nèi)膜息肉是一種來源于內(nèi)膜基底層的局灶性增生性病變，由腺體細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和血管束（索）組成[2]。子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未明確，現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病機(jī)制相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 激素受體比例失衡

1.1 雌孕激素受體

生理狀態(tài)下，人體循環(huán)中的雌激素、孕激素通過激活子宮內(nèi)膜的相應(yīng)受體，引起一系列生物行為，最終引起子宮內(nèi)膜增殖或分泌改變。當(dāng)局部子宮內(nèi)膜受到雌激素樣的作用時(shí)（如血清雌激素水平增高或靶器官的雌激素受體數(shù)目增加），內(nèi)膜呈現(xiàn)增殖期改變，若增生過長持續(xù)至分泌期則會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜息肉的發(fā)生[3]。雌激素受體主要分布在子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，在增殖期時(shí)增加、分泌期時(shí)減少。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究表明[4-6]，子宮內(nèi)膜息肉腺體組織的雌激素受體的表達(dá)明顯高于周圍正常內(nèi)膜腺體組織。子宮內(nèi)膜息肉作為一種局灶性病變,其發(fā)生發(fā)展與局部的性激素受體數(shù)目不均衡導(dǎo)致局部雌激素高敏感性、孕激素低敏感性相關(guān)[7]。研究表明[8]，雌激素受體數(shù)目增加或孕激素受體數(shù)目相對(duì)下降，可導(dǎo)致類雌激素作用和（或）抗孕激素作用。子宮內(nèi)膜息肉患者的雌孕激素受體表達(dá)的異常存在于整個(gè)月經(jīng)周期，增殖期該內(nèi)膜的孕激素受體低水平表達(dá)導(dǎo)致其在分泌期對(duì)孕激素的反應(yīng)下降，而雌激素持續(xù)高水平表達(dá)（相對(duì)的），最終導(dǎo)致局部內(nèi)膜在整個(gè)月經(jīng)周期均處于孕激素低反應(yīng)而持續(xù)增殖，而不能同鄰近正常內(nèi)膜一起周期性剝脫，形成息肉。

1.2 FSH、LH受體

促排卵及超促排卵的不孕癥患者可在治療周期發(fā)現(xiàn)新發(fā)子宮內(nèi)膜息肉，且隨著周期累積和FSH、LH類似藥物的應(yīng)用，子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率升高[9]。此外，圍絕經(jīng)期婦女也可合并子宮內(nèi)膜息肉，血清FSH、LH升高，血清雌激素以及內(nèi)膜組織的雌激素受體數(shù)目下降[10]。既往研究表明[11-15]，F(xiàn)SH在腫瘤性病變中通過作用于一系列細(xì)胞因子從而促血管生成；LH參與NF-kB通路從而介導(dǎo)炎癥發(fā)生。2019年徐超逸的臨床論著提出[16]，子宮內(nèi)膜息肉和其周邊正常子宮內(nèi)膜組織中均有FSH受體、LH受體表達(dá)，且在息肉組織中顯著表達(dá)，由此推測(cè)，局部內(nèi)膜組織的FSHR、LHR的異常表達(dá)，有可能通過介導(dǎo)新生血管生成、持續(xù)性炎癥反應(yīng)等途徑導(dǎo)致子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生。

2 細(xì)胞增殖與凋亡失衡

2.1 凋亡抑制蛋白

B-淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）是一種凋亡抑制蛋白，抑制特定基因誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡進(jìn)程，在子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞以及上皮細(xì)胞表達(dá)。在增殖期，內(nèi)膜細(xì)胞的Bcl-2表達(dá)上升，細(xì)胞凋亡被抑制，子宮內(nèi)膜逐漸增厚；在分泌期， Bcl-2表達(dá)下降，促使內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致內(nèi)膜脫落。當(dāng)局部內(nèi)膜細(xì)胞的Bcl-2過度表達(dá)時(shí)，生理性的凋亡過程受到抑制而持續(xù)增殖，最終導(dǎo)致了子宮內(nèi)膜息肉的生成。有研究表明[17]，增殖期息肉組織中的腺體細(xì)胞中的Bcl-2表達(dá)水平升高，而增殖期息肉組織的間質(zhì)細(xì)胞以及分泌期息肉組織中內(nèi)膜細(xì)胞的表達(dá)并無差異性改變。子宮內(nèi)膜息肉中腺上皮以及間質(zhì)的Ki-67呈低水平表達(dá)、Bci-2高水平表達(dá)；而在子宮內(nèi)膜增生癥中，Ki-67以及Bcl-2均為高水平表達(dá)，從而推測(cè)子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生的主要機(jī)制是凋亡抑制，而不是增生過長[18]。但這一結(jié)論并未達(dá)成共識(shí)。

2.2 細(xì)胞增殖相關(guān)抗原

Ki-67是一種細(xì)胞核抗原，是一種細(xì)胞增殖的標(biāo)志物，一般在增殖期的內(nèi)膜細(xì)胞表達(dá)。生理狀態(tài)下，Ki-67的表達(dá)水平隨著月經(jīng)周期發(fā)生相應(yīng)的變化[21]。病理狀態(tài)下，Ki-67的低水平表達(dá)似乎與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生相關(guān)。當(dāng)月經(jīng)周期為增殖期時(shí)，內(nèi)膜息肉組織的腺體處于增殖狀態(tài)，Ki-67、Bcl-2表達(dá)水平高于正常內(nèi)膜組織；當(dāng)月經(jīng)周期為分泌期時(shí)，內(nèi)膜息肉組織的大多數(shù)腺體仍表現(xiàn)為增殖狀態(tài)，少部分表現(xiàn)為同正常子宮分泌期內(nèi)膜的凋亡形態(tài)；而此時(shí)內(nèi)膜息肉組織內(nèi)Ki-67、Bcl-2的表達(dá)仍高于正常內(nèi)膜組織（但低于其增殖期時(shí)的表達(dá)水平）[17]。

2.3 DNA裂解因子復(fù)合物

子宮內(nèi)膜細(xì)胞的受體和線粒體內(nèi)的凋亡因子激活后，作用于DNA裂解因子復(fù)合物（DNA fragmentation factor complex，DFF complex），從而開啟凋亡進(jìn)程。DFF復(fù)合物是由DFF40和DFF45組成，其中DFF40是催化亞基；DFF45是調(diào)節(jié)亞基，且具有核酶作用，與DFF40結(jié)合可抑制其生物活性。當(dāng)活化的半胱氨酸天冬氨酸酶切割DFF復(fù)合物，破壞DFF45 與DFF40 之間的作用區(qū)域，DFF40 從復(fù)合物中游離出來而迅速活化，降解染色體的DNA，開啟凋亡進(jìn)程。2018年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[20]，與絕經(jīng)前正常的增殖期和分泌期內(nèi)膜以及絕經(jīng)后的萎縮樣內(nèi)膜相比，子宮內(nèi)膜息肉中腺體和基質(zhì)的DFF40、DFF45、Bcl-2的表達(dá)均有差異。

2.4 IGFs/IGFBPs系統(tǒng)

IGFs/IGFBPs系統(tǒng)，即胰島素生長因子（insulin like growth factor，IGF）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（Insulinlike growth factor-binding proteins）系統(tǒng)。IGF-1具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的效應(yīng)，與細(xì)胞增殖有關(guān)，子宮內(nèi)膜組織可合成IGF-1及其受體。外周血的IGFBFs攜帶IGFs至靶器官，IGFs與相應(yīng)受體結(jié)合，并激活相應(yīng)生物效應(yīng)。該系統(tǒng)的異常有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜息肉的生成。Doria等人通過對(duì)該系統(tǒng)的上游基因的研究發(fā)現(xiàn)[22]，IGF-1和IGFBP3的基因（如rs2854746）多態(tài)性有可能是子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制中的其中一個(gè)環(huán)節(jié)。

3 血管生成因子

子宮內(nèi)膜息肉的組織學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)纖維組織增多、新生血管生成，一般這兩種組織學(xué)變化主要是通過兩種細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)的，即血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF)和 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子 -β1（transforming growth factor-bet al，TGF-β1）[23]。VEGF 和 TGF-β1 通過血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生。多項(xiàng)研究[24-26]表明VEGF，TGF-β1在絕經(jīng)前婦女的子宮內(nèi)膜息肉組織的表達(dá)較鄰近正常內(nèi)膜升高，這一異常表達(dá)與子宮內(nèi)膜息肉組織中厚壁血管、纖維化間質(zhì)、炎性細(xì)胞等組織學(xué)改變是一致的。子宮內(nèi)膜息肉組織的腺體及間質(zhì)中，VEGF 的表達(dá)顯著高于在正常子宮內(nèi)膜組織的表達(dá)；TGF-β1在子宮內(nèi)膜息肉組織的間質(zhì)中的表達(dá)顯著高于在正常子宮內(nèi)膜組織的表達(dá)[27,28]。因此推測(cè)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制與 VEGF 及 TGF-β1的異常表達(dá)相關(guān)。

4 免疫機(jī)制

輔助T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。陸洋[29]通過研究實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的細(xì)胞因子血清表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉患者血清中Th1升高，Th2降低，提示Th1/Th2表達(dá)失衡會(huì)引起子宮內(nèi)膜息肉形成。Zhu通過兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)得出結(jié)論[30,31]，CD4+T細(xì)胞的調(diào)節(jié)失衡有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生發(fā)展，外周血的單核細(xì)胞激活記憶CD4+T細(xì)胞，促進(jìn)Th17生成，從而激活一系列免疫反應(yīng)，若該因素未能消除，即使切除內(nèi)膜息肉后仍有較高的復(fù)發(fā)率。

5 炎癥因子

環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是一種重要的炎癥因子。2015年一項(xiàng)系統(tǒng)回顧提出[32]，COX-2的高表達(dá)多見于絕經(jīng)期的子宮內(nèi)膜息肉患者，尤其是具有惡性傾向者。有學(xué)者報(bào)道，育齡期婦女的子宮息肉組織中COX-2濃度明顯高于周圍內(nèi)膜組織,而周圍內(nèi)膜組織的COX-2的濃度低于正常子宮內(nèi)膜組織[33]。有多項(xiàng)證據(jù)表明子宮內(nèi)膜炎癥反復(fù)刺激可導(dǎo)致息肉組織的新生血管的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道[34]，子宮內(nèi)膜炎癥可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的刺激性增生，形成散在或彌漫性微小子宮內(nèi)膜息肉。Kosei等人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[35]，慢性炎癥通過活化自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞，最終引發(fā)子宮內(nèi)膜息肉的形成。

綜上所述，子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病機(jī)制有可能與激素受體表達(dá)失衡、凋亡和增殖調(diào)控失衡、血管形成、免疫機(jī)制、炎癥反應(yīng)相關(guān)。通過對(duì)子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病機(jī)制的深入研究，對(duì)臨床上預(yù)防和治療子宮內(nèi)膜息肉具有重大意義。