雙環(huán)醇聯合谷胱甘肽對中重度非酒精性脂肪肝的療效及對血清鐵蛋白和肝纖維化指標的影響

徐紅 汪潔 朱潔 張正華 張月萍 沈國輝 陸建華 湯偉民 顧其龍 費平

（上海市奉賢區(qū)古華醫(yī)院 上海 201400）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的肝損傷因素所致的一種多系統受累的代謝性疾病，近年來其發(fā)病率逐年增加，流行率在全球范圍呈快速增長趨勢，平均患病率達24.4%，我國患病率達15%～20%，其中10%～30%為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[1]。據統計，25%的脂肪肝患者肝纖維化程度可逐漸進展為NASH、肝硬化，甚至肝細胞癌（HCC）等嚴重并發(fā)癥，患者的死亡風險顯著增加[2]。本研究采用雙環(huán)醇聯合谷胱甘肽治療中重度NAFLD，觀察結果報道如下。

1.資料與方法

1.1 資料來源及分組

全部病例來源于我院肝病門診在2016 年10 月至2018 年12月NAFLD 患者共100 例，按數字表法隨機分為治療組和對照組。最終治療組2 例及對照組3 例失訪，未納入統計。治療組48 例：男39 例，女9 例，年齡24 ～53 歲，平均（35.39±5.24）歲，中度脂肪肝19 例，重度脂肪肝29 例。對照組47 例：男37 例，女10 例，年齡27 ～50 歲，平均（36.25±7.68）歲，中度脂肪肝20 例，重度脂肪肝27 例。兩組患者的性別、年齡、癥狀、影像學檢查包括肝臟受控衰減參數（CAP）值等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準與納入標準

診斷參照中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》[3]制定診斷標準。納入標準：明確為中重度脂肪肝，血清轉氨酶ALT≥2ULN（N=65u/L），并有GGT、鐵蛋白（SF）等增高，可有乏力、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大；年齡20 ～55 歲者；育齡期婦女必須有有效的避孕措施。

1.3 排除標準

排除1 型糖尿病、其他肝?。ň凭?、藥物性、病毒性、自身免疫性）、肝豆狀核變性、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β 脂蛋白缺乏血癥等可導致脂肪肝的特定疾??；合并心、腦、腎、 肺、內分泌及胃腸道嚴重原發(fā)病者。

1.4 治療方法

對照組予雙環(huán)醇（50mg/次，3 次/d，連續(xù)口服4 周，第5周開始25mg/次，3 次/d 直至24 周）；治療組在對照組基礎上加用谷胱甘肽治療（4 片/次，3 次/d 口服）；兩組均配合適當運動和飲食控制，總療程均為24 周。

1.5 觀察指標

觀察患者治療前、治療24 周后檢查AFP、肝纖維化指標、肝臟彩超或CT；治療前后檢查肝臟受控衰減參數（CAP）值（海斯凱爾公司FibroTouch 檢測）。

1.6 療效評價

顯效：患者癥狀明顯改善，影像學檢查脂肪肝表現消失或下降2 個級別（如重度轉為輕度）；血清轉氨酶恢復正?；蛳陆怠?0%，CAP 值減少2 個級別。有效：患者1/2 的癥狀改善，影像學檢查脂肪肝表現下降1 個級別（如重度轉為中度，中度轉為輕度）；血清轉氨酶下降≥30%但＜50%，CAP 值減少1 個級別。無效：患者癥狀無改善，影像學檢查無好轉，血清轉氨酶下降達不到有效標準，CAP 值較前無變化或加重。

1.7 統計學方法

2.結果

2.1 兩組療效比較

經過24 周治療，治療組總有效率95.84%（46/48），對照組總有效率82.98%（39/47），兩組比較有顯著性差異（χ2=5.207，P＜0.025），見表1。

表1 兩組病例治療后有效率比較

2.2 兩組肝功能、CAP 值比較

經過24 周治療，兩組的ALT、AST、SB、AKP、γ-GT、CAP值均顯著下降，與治療前比較差異顯著（P＜0.001）。治療后組間比較，治療組ALT、SB 降低顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組在降低AST、γ-GT 顯著優(yōu)于對照組（P＜0.001）。兩組治療后AKP 比較無統計學差異（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組SF 及肝纖維化指標比較

兩組經過24 周治療，SF、HA、LN、IV-C、P ⅢNP 均有顯著下降，與治療前比較有顯著差異（P＜0.05）。與對照組同期比較，治療組SF、HA、IV-C 降低更顯著（P＜0.001）；治療組在降低LN 優(yōu)于對照組（P＜0.05）；兩組治療后P ⅢNP 比較無統計學差異（P＞0.05），見表3。

2.4 不良反應

治療組有3 例、對照組2 例服用谷胱甘肽片后出現胃脘部不適，均未停用，癥狀自行緩解。

3.討論

NAFLD 是以彌漫性肝實質細胞脂肪變性為特征的臨床病理綜合征，是一種獲得性代謝應激性肝損傷，其發(fā)病機制復雜，大多學者支持NAFLD 發(fā)生發(fā)展的“多重打擊”機制，包括遺傳因素、胰島素抵抗、脂質代謝紊亂及肝細胞脂肪變性、氧化應激、炎癥等，這些因素貫穿在NAFLD 的不同發(fā)病階段，促進NAFLD 的發(fā)生發(fā)展[4]。研究發(fā)現，血清鐵蛋白（SF）增高與與肝細胞受損程度存在相關性呈平行關系，SF 某種程度上更能客觀全面反映肝臟病變情況[5-6]。

NAFLD 早期病變有可逆性，最重要的干預是飲食調節(jié)和生活方式的改變，當單純性脂肪肝（SFL）進展到NASH 甚至肝硬化、肝癌時，目前沒有特效藥物及醫(yī)療技術，肝移植成為終末期唯一的有效治療手段[7]，故對于NAFLD 的早期診斷和干預治療至關重要。對于肝功能明顯異常、處于高風險的肝硬化進展期等患者需要藥物治療阻止或延緩肝病進展[8]。

雙環(huán)醇是人工合成新藥，保肝降酶作用顯著，可使慢乙肝患者的肝臟炎癥反應減輕，可將實驗動物體內肝細胞自由基清除，從而對線粒體與細胞膜進行保護，使肝臟的炎癥損傷得以減輕，避免肝纖維化的發(fā)生[9-10]。谷胱甘肽片的有效成分還原型谷胱甘肽（GSH）在抗氧化防御機制中起著重要作用，通過與肝臟內的毒性代謝產物氧自由基等結合，抑制肝組織細胞內過氧化物產生、甘油三酯堆積，保護肝細胞膜，促進肝臟合成，防止肝細胞變性、壞死以及纖維化，具有較強的護肝作用[11]。本研究對中重度NAFLD 患者，經過24 周控制飲食、適當運用及藥物治療，兩組ALT、AST、SB、AKP、γ-GT 以及CAP 值均有顯著下降，與治療前比較有顯著統計學差異（P＜0.001）；治療組在降低AST、γ-GT 顯著優(yōu)于對照組（P＜0.001）。兩組治療后AKP 比較，差異無統計學（P＜0.05）。治療組總有效率95.84%顯著高于對照組82.98%（χ2=5.207，P＜0.025）。表明雙環(huán)醇聯合谷胱甘肽治療中重度NAFLD 比單藥療效更顯著，能顯著改善肝功能。

表2 兩組治療前后肝功能及TC、TG 比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能及TC、TG 比較（±s）

注：t：同組治療前后比較，*P ＜0.05；**P ＜0.01；t1：兩組治療后比較，ΔP ＜0.05；ΔΔP ＜0.01。

組別 例數 ALT（U/L） AST（U/L） SB（μmol/L） AKP（U/L） γ-GT（U/L） CAP（db/m）治療組 48 治療前 207.48±41.15 189.27±46.05 44.92±12.43 98.84 ±19.38 195.61±58.06 352.78±49.59 48 治療后 43.72±16.53** 49.62±14.31** 22.44±8.97** 77.15±15.27** 72.82±15.29** 237.55±28.24**t 25.398 20.064 10.161 6.091 14.169 13.990對照組 47 治療前 199.34±51.33 181.65±39.79 42.83±12.06 91.63±25.47 188.99±47.06 349.83±67.86 47 治療后 54.25±17.08**Δ 63.38±20.36**ΔΔ 27.13±9.02**Δ 73.16±17.21** 126.36±18.24**ΔΔ 278.49±36.17**ΔΔ t 18.369 18.141 7.147 4.119 8.507 6.360 t1 3.054 3.818 2.541 1.196 15.517 6.157

表3 兩組治療前后SF 及肝纖維化指標比較（±s）

表3 兩組治療前后SF 及肝纖維化指標比較（±s）

注：t：同組治療前后比較，*P ＜0.05；**P ＜0.001；t1：兩組治療后比較，ΔP ＜0.05；ΔΔP ＜0.001。

組別 例數 SF（μg/L） HA（ng/ml） LN（ng/ml） IV-C（ng/ml） P ⅢNP（ng/ml）治療組 48 治療前 648.78±115.52 402.85±82.76 168.16±87.66Δ 179.76±57.34 70.36±26.83 48 治療后 294.52±69.63** 136.26±57.33** 102.65±47.81** 102.16±41.51** 43.92±17.08**t 18.197 18.346 4.545 7.594 5.759對照組 47 治療前 639.55±102.13 392.89±98.74 170.13±55.67 185.03±46.37 69.50±34.15 47 治療后 477.25±75.64**ΔΔ 243.26±47.38**ΔΔ 128.27±39.54*Δ 139.45±38.52**ΔΔ 51.36±22.73*t 8.755 9.367 3.199 5.184 3.032 t1 12.254 9.905 2.843 4.536 1.806

本研究發(fā)現：經過24 周的治療，采用雙環(huán)醇聯合谷胱甘肽治療組的SF、HA、IV-C降低比對照組更顯著，有顯著統計學差異（P＜0.001）。治療聯合治療組在降低LN 優(yōu)于對照組（P＜0.05）；兩組治療后P ⅢNP 比較無統計學差異（P＞0.05）。

綜上所述，雙環(huán)醇聯合谷胱甘肽對中重度NAFLD 患者的療效明顯，可使其肝臟炎癥反應減輕，顯著改善肝功能，降低血清鐵蛋白及肝纖維化指標，不良反應少，安全性高。對于中重度NAFLD 若能及早給予干預性輔助治療，能獲得良好的療效。