胞嘧啶脫氨基酶APOBEC1研究進(jìn)展

周冰涵 嚴(yán)小璇 藍(lán)文賢 王春喜 曹春陽(yáng)

摘要：為全面理解載脂蛋白B mRNA（ApoB mRNA）編輯酶催化多肽-1（APOBECl）的作用機(jī)制，介紹了APOBEC1和ApoB mRNA的蛋白及核酸序列，總結(jié)并繪制了APOBEC1與不同的輔助蛋白的結(jié)合模型，闡述了APOBEC1催化ApoB mRNA第6 666位的胞嘧啶（C6666）脫氨基化分子機(jī)制.列舉了嚙齒動(dòng)物APOBEC1抑制多種逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究報(bào)道，介紹了兔源APOBEC1結(jié)合人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）的病毒粒子并編輯病毒基因組的機(jī)理.同時(shí)介紹了APOBEC1通過(guò)編輯胞嘧啶或與AU富集元件（ARE）結(jié)合來(lái)調(diào)控癌癥等疾病相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá).

關(guān)鍵詞：載脂蛋白B mRNA（ApoB mRNA）;載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽-1（APOBECl）;胞嘧啶脫氨基化

中圖分類號(hào)：Q-71

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1000-5137（2020）02-0234-11

0引 言

載脂蛋白B mRNA（ApoB mRNA）編輯酶催化多肽（APOBEC家族）是一類胞嘧啶脫氨基酶，能催化單鏈RNA或單鏈DNA中的胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)化為尿嘧啶.APOBEC家族由活化誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨基酶（ AID），ApoB mRNA編輯酶催化多肽一l（APOBECI），APOBEC2，APOBEC3亞家族（APOBEC3A，APOBEC3B， APOBEC3C， APOBEC3D， APOBEC3E， APOBEC3F， APOBEC3G， APOBEC3H），以及APOBEC4組成.其中APOBEC1與AID串聯(lián)排列于第12號(hào)染色體，APOBEC2位于第6號(hào)染色體，APOBEC3亞家族以串聯(lián)重復(fù)的方式排列于第22號(hào)染色體[1]，APOBEC4則位于第1號(hào)染色體[2]，如圖l（a）所不.APOBEC家族成員脫氨基催化活性由1個(gè)或2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域提供，位于鋅指結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列在APOBEC家族中相當(dāng)保守：His-X-Glu-X23-28-Pro-Cys-X2-4-Cys（其中X表示任何氨基酸）;AID，APOBEC1，APOBEC3A，APOBEC3C，APOBEC3H為單鋅指催化結(jié)構(gòu)域;APOBEC3B，APOBEC3D.APOBEC3F，APOBEC3G則含有2個(gè)鋅指催化結(jié)構(gòu)域，如圖l（b）所示，而APOBEC2與APOBEC4暫無(wú)結(jié)構(gòu)相關(guān)報(bào)道[2].APOBEC家族中研究最深入的是AID與APOBEC3亞家族，兩者都有以DNA為底物的高效脫氨基催化活性，最廣為人知的功能是在外源性病毒逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中對(duì)DNA進(jìn)行編輯，使病毒DNA發(fā)生降解以抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，如人源APOBEC3G編輯人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）DNA以抑制HIV-1在人體中的復(fù)制.

APOBEC1是一種RNA胞嘧啶脫氨基酶，可特異性編輯ApoB mRNA，編輯DNA不是其主要功能[1].其功能特征具體體現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：1）與AID/APOBEC3相似的是，嚙齒動(dòng)物，尤其兔源APOBEC1蛋白通過(guò)RNA/DNA胞嘧啶脫氨基化的機(jī)制，抑制某些逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制;2）隨著更多的APOBEC1編輯靶標(biāo)的鑒定，發(fā)現(xiàn)APOBEC1在包括癌癥等疾病發(fā)生方面具有一定作用;3）APOBEC1也是APOBEC家族中唯一需要與特定的輔助蛋白形成復(fù)合物才能進(jìn)行ApoB mRNA編輯的蛋白j3-4j.

近年來(lái)關(guān)于APOBEC1的研究范圍越來(lái)越廣，不再局限于ApoB mRNA的脫氨基化研究.APOBEC1在體內(nèi)有大量RNA靶標(biāo)，催化脫氨基化也不是其參與生理過(guò)程的唯一機(jī)制.為全面了解APOBEC1功能，促進(jìn)APOBEC1在相關(guān)領(lǐng)域的研究，本文作者總結(jié)了近年來(lái)APOBEC1在生物功能方面的研究進(jìn)展，介紹了基于同源建模預(yù)測(cè)的APOBEC1編輯胞嘧啶脫氨基化的分子機(jī)制，APOBEC1與輔助蛋白如何形成復(fù)合物識(shí)別并編輯ApoB mRNA的機(jī)制，和APOBEC1在逆轉(zhuǎn)錄病毒以及疾病方面的研究成果.

1 APOBEC1研究進(jìn)展

1.1 APOBEC1功能域及結(jié)構(gòu)研究

APOBEC1最初在ApoB mRNA編輯事件中被發(fā)現(xiàn).人源APOBEC1與兔源APOBEC1包含236個(gè)氨基酸（aa），大鼠APOBEC1與小鼠APOBEC1包含229aa，人源APOBEC1與大鼠APOBEC1具有69%的序列相似性[5]，構(gòu)成鋅指結(jié)構(gòu)域的脫氨基活性位點(diǎn)H-X-E-X23-24-C-P-X2-4-C在APOBEC1同源蛋白中也十分保守[4];N端的堿性氨基酸R15，R16，R17，R33和K34被認(rèn)為是核定位信號(hào)的一部分[6-7]，它們對(duì)編輯反應(yīng)很重要[8].MEHTA等[9]發(fā)現(xiàn)，APOBEC1的N端區(qū)域可能參與輔助蛋白的結(jié)合.APOBEC1蛋白均在C端173～210 aa處具有一段保守的亮氨酸富集區(qū)域180～196 aa.L180，L182，I185和L189的單突變體，以及P190A/P191A雙突變體均導(dǎo)致APOBEC1部分或幾乎完全失去編輯活性L8i.同位素標(biāo)記以及高效液相色譜分析顯示：APOBEC1可能以同源二聚體的方式存在[10]，而APOBEC1的C端殘基196～210 aa和221～229 aa對(duì)二聚體的形成有很重要的影響i8i，如圖2所示.其次C端缺失的APOBEC1突變體（APOBEC1截短體1～172 aa和截短體1～196 aa）無(wú)法二聚并且無(wú)法編輯ApoB mRNA[8，ll]，IKFDA等[5]發(fā)現(xiàn)APOBEC1的二聚結(jié)構(gòu)需要RNA分子的介導(dǎo).APOBEC1還能對(duì)單鏈DNA的胞嘧啶進(jìn)行脫氨基催化i12i，基于酵母脫氨酶晶體結(jié)構(gòu)模擬的APOBEC1結(jié)構(gòu)模型支持這一結(jié)論[13].IKEDA等[5]發(fā)現(xiàn)兔源APOBEC1的C端亮氨酸富集區(qū)以及2個(gè)二聚體結(jié)構(gòu)域均參與了其包裝到HIV-1病毒粒子中的過(guò)程，C端結(jié)構(gòu)域同時(shí)也是APOBEC1對(duì)病毒cDNA和基因組RNA發(fā)揮脫氨基活性必不可少的部分.

1.2 APOBEC1催化胞嘧啶脫氨基化的可能機(jī)制

APOBEC1能夠特異性催化ApoB mRNA第6666位的胞嘧啶C6666脫氨基化轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ぃ║6666），即ApoB mRNA C-to-U編輯，該處密碼子則由C6666AA（Q2153）突變?yōu)榻K止密碼子U6666AA，經(jīng)過(guò)編輯的ApoBmRNA翻譯后得到ApoB蛋白的截短體ApoB48（相對(duì)分子質(zhì)量為241 000），未經(jīng)編輯的ApoB mRNA則翻譯為全長(zhǎng)的ApoBl00（相對(duì)分子質(zhì)量為512 000）[14]，如圖3（a）所示.ApoBl00在血液中運(yùn)輸內(nèi)源性膽固醇和甘油三酸酯，而截短體ApoB48可代謝膳食脂類[15]，但ApoBl00結(jié)合膽固醇并在血液中運(yùn)輸時(shí)有可能增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[16]，所以APOBEC1對(duì)ApoB mRNA的脫氨基催化產(chǎn)物ApoB48可能降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn).APOBEC1催化活性中心是一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域，如圖l（b）所示，脫氨基化活性位點(diǎn)為His-X-Glu-X23-24-Cys-Pro-X2-4一Cys[4]，主要識(shí)別底物是RNA，也有研究報(bào)道APOBEC1能對(duì)DNA胞嘧啶催化脫氨基化[12，17].HARRIS等…根據(jù)細(xì)菌以及酵母胞嘧啶脫氨酶的結(jié)構(gòu)研究預(yù)測(cè)了APOBEC蛋白對(duì)單鏈DNA脫氨基催化的分子機(jī)制，如圖3（b）所示，首先，活性位點(diǎn)的組氨酸（His）和半胱氨酸（Cys）與鋅離子（Zn2+）配位，此時(shí)一個(gè)水分子靠近活性位點(diǎn);隨后水分子在Zn2+作用下與谷氨酸（ Glu）反應(yīng)后生成一個(gè)氫氧根離子（OH-），激活了鋅指結(jié)構(gòu)域;激活后的Glu將胞嘧啶環(huán)的N3質(zhì)子化，導(dǎo)致N3與C4雙鍵不穩(wěn)定，此時(shí)C4易于OH的進(jìn)攻;OH進(jìn)攻C4后其質(zhì)子氫被Glu螯合，形成四面體的過(guò)渡態(tài);最終，胞嘧啶的氨基側(cè)基（-NH2）接受了被Glu螯合的質(zhì)子氫，使碳氮鍵斷裂，C4重新與氧原子（0）形成雙鍵并從活性位點(diǎn)處釋放尿嘧啶和氨（NH3），如圖3（b）所不.APOBEC1催化DNA或RNA胞嘧啶脫氨基化可能也符合這一機(jī)制.

1.3 APOBEC1與輔助蛋白形成復(fù)合物對(duì)ApoB mRNAC6666脫氨基化

重組APOBEC1蛋白和細(xì)胞提取物的研究均證明僅憑單獨(dú)的APOBEC1盡管能介導(dǎo)單胞嘧啶的脫氨基化反應(yīng)，但不足以在體內(nèi)或體外催化ApoB mRNA C-to-U編輯[18-19]，需要與輔助蛋白APOBEC1互補(bǔ)因子（AICF）或RNA結(jié)合模體蛋白-47 （RBM47）形成有效的RNA編輯復(fù)合物[20-22].在ApoB mRNA的C-to-U編輯中，能被編輯的最小序列長(zhǎng)26個(gè)核苷酸（lf）[23]，這段序列從有袋動(dòng)物到人類都高度保守[24-25].除被編輯位點(diǎn)C6666外，該序列還包含ApoB mRNA的位點(diǎn)特異性脫氨所需的其他3個(gè)順式作用元件[26-28]，如圖4所示，第一個(gè)元件是位于C6666下游的特異性結(jié)合序列（ mooring sequence，llnt），特異性結(jié)合序列不可編輯[23，26，29];第二個(gè)元件位于C6666和特異性結(jié)合序列之間的區(qū)域，稱為間隔元件（spacerelement，2～8 nt），最佳長(zhǎng)度為4 nt[28];第三個(gè)元件是富含AU的效率序列（efficiency sequence），位于C6666的上游，調(diào)節(jié)編輯反應(yīng)的產(chǎn)量[30].

1998年，RICHARDSON等[18]提出被編輯的胞嘧啶核苷C6666周圍的保守序列元件形成莖一環(huán)二級(jí)結(jié)構(gòu)，其中C6666位于八環(huán)中.1999年，HERSBERGER等[33]提出另一種二級(jí)結(jié)構(gòu)，其中特異性結(jié)合序列和5端的效率元件形成雙鏈莖部，被編輯的胞苷位于單鏈區(qū)域而不是莖一環(huán)中.2005年，MARIS等[30]使用核磁光譜法解析了ApoB mRNA（31nt）的莖一環(huán)狀結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了APOBEC1互補(bǔ)因子（AICF）與ApoB mRNA的識(shí)別模型，如圖5（a）所示，首先AICF識(shí)別并結(jié)合特異性識(shí)別序列，將莖部的雙鏈結(jié)構(gòu)解構(gòu)象，破壞ApoB mRNA堅(jiān)固的二級(jí)結(jié)構(gòu)，使其展開并暴露出編輯位點(diǎn)C6666，隨后APOBEC1得以靠近C6666并將其突變?yōu)閁6666.2010年，GALLOWAY等[32]報(bào)道稱AICF可能以二聚體的形式參與ApoB mRNA編輯.2011年ZANTO等[33]認(rèn)為二聚體AICF在體外可能更容易穩(wěn)定結(jié)合特異性識(shí)別的RNA序列，如圖5（b）所示.根據(jù)FOSSAT等[4]構(gòu)建的模型，如圖5（c）所示，RBM47與APOBEC1及AICF均有相互作用，RBM47的N端RNA識(shí)別模體（RRM）結(jié)合了ApoB mRNA特異性識(shí)別序列，AICF與特異性識(shí)別序列的更下游結(jié)合，因?yàn)榍贸鼳ICF不會(huì)對(duì)整個(gè)脫氨基模型產(chǎn)生影響.

1.4 APOBEC1的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性

APOBEC3蛋白亞家族是HIV-1限制因子.作為其同源蛋白，APOBEC1在體外也具有對(duì)單鏈DNA的脫氨基活性[12].但APOBEC1是否能調(diào)控病毒基因組從而影響病毒傳播，是近年人們一直關(guān)注的研究方向.早期利用小鼠白血病病毒（MLV）或乙型肝炎病毒（HBV）的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，APOBEC1還具有抗病毒活性，感染MLV的小鼠脾細(xì)胞或感染HBV的小鼠肝細(xì)胞均檢測(cè)到受APOBEC1特異性編輯過(guò)的病毒基因組，表明APOBEC1通過(guò)編輯病毒基因抑制病毒[34-35].近年的報(bào)道則揭示了更多逆轉(zhuǎn)錄病毒因子一定程度上受APOBEC1調(diào)控.GEE等[36]第一次闡釋了APOBEC1或有抵抗單純皰疹病毒l（HSV-1）的作用，大鼠幼崽神經(jīng)元在感染HSV-1期間能誘導(dǎo)APOBEC1表達(dá)，體外研究證明APOBEC1通過(guò)脫氨基作用直接抑制病毒DNA的復(fù)制，這些都暗示APOBEC1或許可以發(fā)展為大鼠在腦炎背景下新的HSV-1感染抑制劑.IKEDA等[37]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)來(lái)自多種哺乳動(dòng)物的APOBEC1蛋白可以降低長(zhǎng)散布核苷酸序列1（LINE-1）和長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTRs）反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的遷移率和感染潛力，認(rèn)為APOBEC1或許通過(guò)結(jié)合LINE-1的特殊RNA序列、LINE-1的開放閱讀區(qū)，或逆轉(zhuǎn)錄相關(guān)的宿主蛋白的方式阻礙LINE-1逆轉(zhuǎn)錄.

APOBEC1自身能夠靶向轉(zhuǎn)錄因子的AU序列，但在ApoB mRNA脫氨基過(guò)程中卻需要輔助蛋白結(jié)合特異性識(shí)別序列，因?yàn)閷?duì)C6666脫氨基化不僅需要固定ApoB mRNA，還要將底物堅(jiān)固的莖環(huán)結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性增強(qiáng)，使C6666與APOBEC1催化活性中心相互靠近，才能最終發(fā)揮脫氨基活性.那么APOBEC1在調(diào)控其他轉(zhuǎn)錄因子，如結(jié)合COX-2 mRNA或編輯LAMP-2 mRNA時(shí)，是否需要輔助蛋白呢？研究這些mRNA是否具有與ApoB mRNA相似的堅(jiān)固構(gòu)象或許有助于解答這個(gè)問(wèn)題.過(guò)去發(fā)現(xiàn)ApoB mRNA C-to-U編輯幾乎都發(fā)生在細(xì)胞核中，而曾經(jīng)假定的APOBEC1核定位信號(hào)（NLS）并不能引導(dǎo)APOBEC1定位于細(xì)胞核[71]，APOBEC1的細(xì)胞核定位可能依賴輔助蛋白的運(yùn)輸[20，22，72]，所以輔助蛋白不僅具備結(jié)合核酸底物的能力，而且在細(xì)胞核一細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸方面也發(fā)揮著重要的作用.另外，使用26～102 nt的ApoB mRNA發(fā)現(xiàn)底物的增長(zhǎng)將提高編輯效率[72]，在FOSSAT等[4]給出的模型中可以看到AICF與特異性結(jié)合序列的下游結(jié)合.目前的實(shí)驗(yàn)尚不能完全模擬出體內(nèi)ApoB mRNA底物狀態(tài)，要闡釋體內(nèi)ApoB mRNA C-to-U編輯的真實(shí)分子機(jī)制，需要解析出ApoB mRNA-APOBECl-RBM47-AICF復(fù)合物的真實(shí)結(jié)構(gòu)，隨著對(duì)APOBEC1研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)APOBEC1的脫氨基催化活性在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒中發(fā)揮著作用，最引人注目的是嚙齒動(dòng)物和兔源APOBEC1具有不受Vif影響的抗HIV-1活性，其中兔源APOBEC1能夠高效地?fù)饺氩《玖Ｗ硬⒅苯泳庉嫴《净蚪M，但脫氨基活性位點(diǎn)Glu63的突變并不能完全消除兔源APOBEC1的HIV-1抑制作用，說(shuō)明兔源APOBEC1還以一種較弱的，不同于脫氨基催化的機(jī)制抵抗HIV-1，闡明這種機(jī)制有助于加深對(duì)APOBEC家族抗病毒功能的理解.

參考文獻(xiàn)：

[1]HARRIS R S，LIDDAMENT M T.Retroviral restriction by APOBEC proteins [J].Nature Reviews Immunology，2004，4（11）：868 - 877.

[2] SWANTON C，MCGRANAHAN N，STARRETT G J，et al.APOBEC enzymes： mutagenic fuel for cancer evolution andheterog;eneity[J ].Cancer Discovery ，2015，5（7）：704 - 712.

[3] SNYDER E M，MCCARTY C，MEHALOW A，et al.APOBECl complementation factor （AICF） is dispensable for C-to-URNA editing in vivo [J].RNA（ New York，N.Y.） ，2017，23 （4）：457 - 465.

[4]FOSSAT N，TOURLE K，RADZIEWIC T，et al.C to U RNA editing mediated by APOBECl requires RNA-binding proteinRBM47 [J].EMBO Reports ，2014，15（8）：903 - 910.

[5]IKEDA T，ONG E B B，WATANABE N，et al.Creation of chimeric human/rabbit APOBECl with HIV-1 restriction andDNA mutation activities[J ].Scientific Reports， 2016，6：19035.

[6]YAMANAKA S，POKSAY K S，BALESTRA M E，et al.Cloning and mutagenesis of the rabbit ApoB mRNA editingprotein：a zinc motif is essential for catalytic activity， and noncatalytic auxiliary factor （s） of the editing complex arewidely distributed[J].The Journal of Biological Chemistry， 1994 ，269（ 34）：21725 - 21734.

[7]ROBBINS J，DILWORTH S M，LASKEY R A，et al.Two interdependent basic domains in nucleoplasmin nuclear targetingsequence：identification ofa class of biparcite nuclear targeting sequence [J].Ce11，1991 ，64（3）： 615 - 623.

[8]TENG B B，OCHSNER S，ZHANG Q，et al.Mutational analysis of apolipoprotein B mRNA editing enzyme （APOBECl）：structure-function relationships of RNA editing and dimerization[ J].Journal of Lipid Research， 1999 ，40（4）：623 - 635.

[9]MEHTA A，BANERJEE S，DRISCOLL D M.APOBECl interacts with a 65 kDa complementing protein to editapolipoprotein-B nRNA in vitro[J].The Journal of Biological Chemistry， 1996， 271（ 45）： 28294 - 28299.

[10]LAU P P，ZHUH J，BALDINI A，et al.Dimeric structure of a human apolipoprotein B mRNA editing protein and cloningand chromosomal localization of its gene[J ].Proceedings of the National Academy of Sciences， 1994， 91（ 18）： 8522 -8526.

[11] OKA K，KOBAYASHI K，SULLIVAN M，et al.Tissue-specific inhibition of apolipoprotein B mRNA editing in the liver byadenovirus-mecliated transfer of a dominant negative mutant APOBECl leads to increased low density lipoprotein in mice[J ].The Journal of Biological Chemistry ，1997，272（3）：1456 - 1460.

[12]HARRIS R S，PETERSEN-MAHRT S K，NEUBERGER M S.RNA editing enzyme APOBECl and some ofits homologscan act as DNA mutators [J].Molecular Ce11，2002， 10（5）：1247 - 1253.

[13] XIE K，SOWDEN M P，DANCE G S C，et al.The structure of a yeast RNA-editing deaminase provides insight into the foldand function of activation-induced deaminase and APOBECl [J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2004，101（ 21）： 8114 - 8119.

[14]NAVARATNAM N，BHATTACHARYA S，F(xiàn)UJINO T，et al.Evolutionary origins of apoB mRNA editing： catalysis by acytidine deaminase that has acquired a novel RNA-binding motif at its active site[J].Ce11，1995 ，81（2）：187 - 195.

[15]NAVARATNAM N，F(xiàn)UJINO T，BAYLISS J，et al.Escherichia coli cytidine deaminase provides a molecular model forApoB RNA editing and a mechanism for RNA substrate recognition [J].Journal of Molecular Biology， 1998，275 （4）：695 - 714.

[16]TENG B，BURANT C F，DAVIDSON N O.Molecular cloning of an apolipoprotein B messenger RNA editing protein [J].Science ，1993 ，260（ 5115 ） ：1816 - 1819.

[17] PETERSEN-MAHRT S K， NEUBERGER M S./n， vitro deamination of cytosine to uracil in single-stranded DNA byapolipoprotein B editing complex catalytic subunit l （APOBECl） [J].The Journal of Biological Chemistry， 2003， 278（ 22 ） ：195 83 - 195 86.

[18] RICHARDSON N，NAVARATNAM N， SCOTT J.Secondary structure for the apolipoprotein B mRNA editing site： Au-binding proteins interact with a stem loop [J ] .The Journal of Biological Chemistry ， 1998，273 （48） ：31707 - 31717.

[19] SOWDEN M P， LEHMANN D M， LIN X， et al.ldentification of novel alternative splice variants of APOBEC1complementation factor with different capacities to support apolipoprotein B mRNA editing [J].The Journal of BiologicalChemistry ，2004 ，279（ 1） ： 197 - 206.

[20] MEHTA A ， KINTER M T， SHERMAN N E ， et al.Molecular cloning of APOBECl complementation factor， a novel RNA-binding protein involved in the editing of apolipoprotein B mRNA [J].Molecular and Cellular Biology， 2000， 20 （5） ：1846 - 1854.

[21] MEHTA A， DRISCOLL D M.ldentification of domains in APOBECl complementation factor required for RNA bindingand apolipoprotein-B mRNA editing [J ].RNA （ New York，N.Y.） ，2002 ，8（ 1 ） ：69 - 82.

[22] BLANC V， HENDERSON J 0， KENNEDY S， et al.Mutagenesis of APOBECl complementation factor reveals distinctdomains that modulate RNA binding， protein-protein interaction with APOBECl，and complementation of C to U RNA-editing activity [J ] .The Journal of Biological Chemistry ， 2001 ， 276 （49） ：46386 - 46393.

[23]DAVIES M S， WALLIS S C， DRISCOLL D M， et al.Sequence requirements for apolipoprotein B RNA editing intransfected rat hepatoma cells [ J ] .The Journal of Biological Chemistry ，1989 ，264（ 23 ） ： 13395 - 13398.

[24]LAU P P，ZHU H J，BALDINI A，et al.The apolipoprotein B mRNA editing complex performs a multifunctional cycle andsuppresses nonsense-mediated decay [J] .Scientific Reports ，2016 ，6（ 2 ） ： 19035.

[25]TENG B，DAVIDSON N O.Evolution ofintestinal apolipoprotein B ruRNA editing.Chicken apolipoprotein B mRNA is notedited ， but chicken enterocytes contain in， vitro editing enhancement factor （ s） [J].The Journal of Biological Chemistry ，1992，267（29） ：21265 - 21272.

[26] SHAH R R，KNOTT T J，LEGROS J E，et al.Sequence requirements for the editing of apolipoprotein B mRNA [J].TheJournal of Biological Chemistry ， 1991 ，266（ 25） ： 16301 - 16304.

[27] BACKUS J W， SMITH H C.Three distinct RNA sequence elements are required for efficient apolipoprotein B （apoB）RNA editing in， vitro [J ].Nucleic Acids Research ， 1992，20（ 22） ： 6007 - 6014.

[28] DRISCOLL D M，LAKHE-REDDY S ，OLEKSA L M ，et al.lnduction of RNA editing at heterologous sites by sequences inapolipoprotein B mRNA [J].Molecular and Cellular Biology ， 1993 ，13 （ 12） ：7288 - 7294.

[29] CHEN S H ，LI X X，LIAO W S ，et al.RNA editing of apolipoprotein B mRNA ： sequence specificity determined by in. vitr。coupled transcription editing [ J ].The Journal of Biological Chemistry ， 1990，265 （ 12 ） ： 6811 - 6816.

[30] MARIS C，MASSE J，CHESTER A，et al.NMR structure of the apoB mRNA stem-loop and its interaction with the C to Uediting APOBECl complementary factor [J] .RNA （ New York ，N.Y.） ，2005 ， 11 （ 2） ： 173 - 186.

[31]HERSBERGER M，PATARROYO-WHITE S，ARNOLD K S，et al.Phylogenetic analysis of the apolipoprotein B mRNA-editing region： evidence for a secondary structure between the mooring sequence and the 3' efficiency element [J].TheJournal of Biological Chemistry ， 1999， 274 （ 49） ： 34590 - 34597.

[32]GALLOWAY C A，KUMAR A，KRUCINSKA J，et al.APOBECl complementation factor （ACF） forms RNA-dependentmultimers [J ] .Biochemical and Biophysical Research Communications ，2010 ，398 （ 1 ） ： 3 8 - 43.

[33] ZANTO T P， HENNIGAN K， OSTBERG M， et al.Functions and regulation of the APOBEC family of proteins [J]Seminars in Cell Developmental Biology ， 2012，46（4） ：564 - 574.

[34] PErrIT V， GUETARD D， RENARD M， et al.Murine APOBECl is a powerful mutator of retroviral and cellular RNA in，vitro and in， vivo [J ] .Journal of Molecular Biology ，2009，385 （ 1） ：65 - 78.

[35]RENARD M， HENRY M， GUETARD D，et al.APOBECl and APOBEC3 cytidine deaminases as restriction factors forhepadnaviral genomes in non-humans in， vivo [J].Journal of Molecular Biology ，2010，400（ 3 ） ：323 - 334.

[36] GEE P， ANDO Y， KITAYAMA H， et al.APOBECl-mediated editing and attenuation of herpes simplex virus l DNAindicate that neurons have an antiviral role during herpes simplex encephalitis [J].Journal of Virology，2011， 85 （19） ：9726 - 9736.

[37]IKEDA T，ABD EL G K H，TOKUNAGA K，et al.lntrinsic restriction activity by apolipoprotein B mRNA editing enzymeAPOBECl against the mobility of autonomous retrotransposons [J ].Nucleic Acids Research ，2011，39（ 13） ：5538 - 5554.

[38]BISHOP K N，HOLMES R K，SHEEHY A M ，et al.Cytidine deamination of retroviral DNA by diverse APOBEC proteins[J ].Current Biology ：CB ，2004， 14 （ 15 ） ： 1392 - 1396.

[39]BISHOP K N， HOLMES R K，SHEEHY A M，et al.APOBEC-mediated editing of viral RNA [J].Science （New York，N.Y.） ，2004，305（5684）：645.

[40] IKEDA T， OHSUGI T， KIMURA T， et al.The antiretroviral potency of APOBECl deaminase from small animal species[J ].Nucleic Acids Research ，2008，36（ 21 ） ： 6859 - 6871.

[41]WIEGAND H L，DOEHLE B P，BOGERD H P，et al.A second human antiretroviral factor，APOBEC3F，is suppressed bythe HIV-1 and HIV-2 Vif proteins [J ].The EMBO Journal，2004，23 （ 12） ：2451 - 2458.

[42] ZHENG Y H， IRWIN D， KUROSU T， et al. Human APOBEC3F is another host factor that blocks humanimmunodeficiency virus type l replication [J] .Journal of Virology ， 2004 ， 78（ 11） ： 6073 - 6076.

[43] BARRETT B S，GUO K，HARPER M S，et al.Reassessment of murine APOBECl as a retrovirus restriction factor in. vivo[J].Virology ，2014 ，468/469/470： 601 - 608.

[44]REHWINKEL J.Mouse knockout models for HIV-1 restriction factors [J].Cellular and Molecular Life Sciences，2014，71（19） ：3749 - 3766.

[45] AVESSON L，BARRY G.The emerging role of RNA and DNA editing in cancer [J].Biochimica et Biophysica Acta，2014，1845（2）：308-316.

[46] SCHOLZOVA E，MALIK R，SEVCIK J，et al.RNA regulation and cancer development [J].Cancer Letters，2007，246（ 1/2） ：12 - 23.

[47] ROBERTS S A， LAWRENCE M S， KLIMCZAK L J，et al.An APOBEC cytidine deaminase mutagenesis pattern iswidespread in human cancers [J ].Nature Genetics ， 2013 ，45 （ 9 ） ：970 - 976.

[48] TAKAI A，TOYOSHIMA T， UEMURA M，et al.A novel mouse model of hepatocarcinogenesis triggered by AID causing;deleterious p53 mutations [J ].Oncogene，2009，28（ 4） ：469 - 478.

[49] OKUYAMA S， MARUSAWA H， MATSUMOTO T， et al.Excessive activity of apolipoprotein B mRNA editing enzymecatalytic polypeptide 2 （APOBEC2） contributes to liver and lung tumorigenesis [J].International Journal of Cancer，2012，130（6） ：1294 - 1301.

[50] DING Q，CHANG C J， XIE X， et al.APOBEC3G promotes liver metastasis in an orthotopic mouse model of colorectalcancer and predicts human hepatic metastasis [J] .The Journal of Clinical Investigation，2011 ，121 （ 11 ） ：4526 - 4536.

[51] SHINOHARA M，IO K， SHINDO K， et al.APOBEC3B can impair genomic stability by inducing base substitutions ingenomic DNA in human cells [J ] .Scientific Reports ，2012 ，2 ： 806.

[52] ROSENBERG B R，HAMILTON C E，MWANGI M M，et al.Transcriptome-wide sequencing reveals nuruerous APOBEC1mRNA-editing targets in transcript 3 ' UTRs [J ].Nature Structural & Molecular Biology，2011， 18（ 2） ：230 - 236.

[53] ANANT S， MURMU N， HOUCHEN C W， et al. APOBECl protects intestine from radiation injury throughposttranscriptional regulation of cyclooxygenase-2 expression [ J ] .Gastroenterology，2004， 127 （ 4 ） ： 1 139 - 1149.

[54] BLANC V，HENDERSON J O，NEWBERRY R D，et al.Deletion of the AU-rich RNA hinding protein APOBECl reducesintestinal tumor hurden in Apc （ min ） mice [J ].Cancer Research ，2007 ， 67（ 18 ） ： 8565 - 8573.

[55] LI W， CHENG X， CHEN H， et al.APOBECl increases cyclooxygenase-2 and aggravates injury in oxygen-deprivedneurogenic cells and middle cerebral artery occlusion rats [J].Neurochemical Research ，2013 ，38（ 7） ：1434 - 1445.

[56]RAYON-ESTRADA V， I'IARJANTO D， I-IAMILTON C E， et al.Epitranscriptomic profiling across cell types reveals?associations between APOBECl-mediated RNA editing，gene expression outcomes ，and cellular function [J].Proceedingsof the National Academy of Sciences ，2017，114 （ 50） ： 13296-13301.

[57]HIRANO K， YOUNG S G， FARESE R V J， et al.Targeted disruption of the mouse APOBECl gene aholishesapolipoprotein B mRNA editing and eliminates apolipoprotein B48 [Jl.The Journal of Biological Chemistry， 1996， 271（17）：9887 - 9890.

[70]SARACONI G， SEVERI F， SALA C， et al.The RNA editing enzyme APOBECl induces somatic mutations and acompatible mutational signature is present in esophageal adenocarcinomas [ J].Genome Biology ，2014， 15 （ 7 ） ：417.

[71]YANG Y， YANG Y， SMITH H C.Multiple protein domains determine the cell tiype-specific nuclear distribution of thecatalytic subunit required for apolipoprotein B mRNA editing [Jl.Proceedings of the National Academy of Sciences，1997，94（24）：13075 -13080.

[72]WOLFE A D，ARNOLD D B，CHEN X J.Comparison of RNA ecliting; activity of APOBECl-AICF and APOBECl-RBM47complexes reconstituted in HEK293T Cells [J].Journal of Molecular Biology ，2019 ，431（ 7） ： 1506 - 1517.

（責(zé)任編輯：郁慧，顧浩然）

收稿日期：2019-12-20

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（21778065;91753119）

作者簡(jiǎn)介：周冰涵（1995-），女，碩士研究生，主要從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的研究.E-mail： bin曲am_Z@outlook.com

通信作者：曹春陽(yáng)（1970-），男，研究員，主要從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的研究.E-mail： ccao@mail.sioc.ac.cn

引用格式：周冰涵，嚴(yán)小璇，藍(lán)文賢，等.胞嘧啶脫氨基酶APOBEC1研究進(jìn)展[J].上海師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2020，49（2）：234-244.