鹽酸西那卡塞中間體有關(guān)物質(zhì)的制備及純化

王 棟， 龍璽國， 鄭建東， 徐琳寓， 王崇益， 馬玉恒*

（1. 滁州學(xué)院 材料與化學(xué)工程學(xué)院，安徽 滁州 239000；2. 江蘇潤安制藥有限公司 生產(chǎn)技術(shù)部，江蘇 淮安 223001）

鹽酸西那卡塞（Cinacalcet）是一種新型口服擬鈣劑，由美國NPS Pharmaceuticals公司開發(fā)。1977年，NPS制藥公司將該產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓給安進(jìn)公司，并于2004年在美國獲得上市許可，共有30 mg、60 mg、90 mg三個(gè)規(guī)格，商品名為Sensipar[1]；之后在加拿大、歐盟、澳大利亞以及新西蘭也獲準(zhǔn)上市。

1999年，協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社在日本進(jìn)行了西那卡塞以治療維持性透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)為適應(yīng)癥的開發(fā)[2]，并于2007年12月取得上市許可，規(guī)格為25 mg、75 mg，商品名為蓋平/REGPARA；2018年，蓋平片獲批在中國上市，并被選為仿制藥參比制劑。

通過查閱文獻(xiàn)[3-6]，西那卡塞可分別由相應(yīng)的酰胺（XNKS-02）、烯烴（X2-a）、炔烴（X2-b）還原得到，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 酰胺（XNKS-02）、烯烴（X2-a）、炔烴（X2-b）結(jié)構(gòu)式

其中XNKS-02是合成鹽酸西那卡塞的重要中間體，WO2007127445A2報(bào)道了3-(3-三氟甲基苯基)丙酸及其衍生物（混合酸酐、酰鹵）（X1）與 (R)-1-(1-萘基)乙胺（SM2）通過縮合反應(yīng)得到的西那卡塞中間體（XNKS-02）[7]。該方法中用到了強(qiáng)腐蝕性，毒性強(qiáng)的酰鹵試劑，為避開酰鹵試劑，本文使用N,N?-羰基二咪唑（CDI）作為縮合試劑，完成該步驟反應(yīng)，方程式如圖2所示。

圖2 以CDI為縮合試劑合成XNKS-02

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該步化學(xué)收率低于理論值，且中間體純度無法達(dá)到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，直接影響終產(chǎn)品的純度，因此對(duì)反應(yīng)過程和機(jī)理進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)原料SM2除了參與合成中間體XNKS-02的反應(yīng)外，在CDI的作用下還會(huì)發(fā)生自身縮合得到脲XNKS-02-P。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要儀器

IKA C-MAC-HS7磁力攪拌器；EYELA N-1300V-WB旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；Biotage ISO-PSV制備色譜儀；Thermo Fisher U3000高效液相色譜儀；Bruker AV300型（300 Hz）核磁共振儀。

1.2 1,3-雙[(R)-1-(萘-1-基)乙基]脲（XNKS-02-P’）的合成

將5.0 g (R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（0.029 mol）加入至50 mL三口瓶中，再加入25 mL二氯甲烷，攪拌溶清后，分批次加入2.37 g（0.015 mol）N,N?-羰基二咪唑，20～30℃攪拌反應(yīng)2 h，TLC（DCM/MEOH＝10∶1）確認(rèn)萘乙胺反應(yīng)完全。體系中加入10 mL 1 mol/L鹽酸水溶液，攪拌20 min，分層后收集有機(jī)相，再用10 mL水洗滌2次，經(jīng)無水NaSO4干燥后過濾，濾液濃縮至干，得到棕色油狀液體4.4 g，即XNKS-02-P’。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成路線設(shè)計(jì)

檢索發(fā)現(xiàn)[8-10]，已公開的關(guān)于化合物XNKS-02-P的制備方法具體如下：

Seung Hyo Kim在Org. Lett.發(fā)表了用釕螯合物作為催化劑，實(shí)現(xiàn)了胺類化合物在甲醇中直接縮合；方程式如圖3所示。

圖3 胺類化合物在甲醇中直接縮合

Ji Hoon Park等人在Advanced Synthesis and Catalysis發(fā)表了在鈷/銠雜比金屬納米顆粒的催化作用下，成功地實(shí)現(xiàn)了脂肪族和芳香型初級(jí)胺對(duì)脲的合成；方程式具體如圖4所示。

圖4 脂肪族和芳香型初級(jí)胺對(duì)脲的合成

上述兩條路線中，催化劑分別為釕螯合物和鈷/銠雜比金屬納米顆粒，其都屬于稀有金屬催化劑，價(jià)格昂貴，實(shí)際生產(chǎn)中還有重金屬催化劑回收處理等問題。

B. M. Choudary在Synthetic Communications介紹了用異源化催化劑蒙脫石-雙吡啶鈀乙酸鹽合成N,N?-二取代氨基脲的方法，該方法中的催化劑需要定向合成，反應(yīng)操作復(fù)雜，另外鈀也是貴金屬，同樣也有成本高、回收處理困難等問題；

Bal?on, Ya在Journal of Organic Chemistry USSR發(fā)表的脲的合成中使用到了光氣，光氣毒性非常高，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水后有強(qiáng)烈的腐蝕性。

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)，本文設(shè)計(jì)了一條反應(yīng)溫和、環(huán)境友好、成本低廉的化合物 XNKS-02-P’的合成路線，反應(yīng)方程式見圖5。

圖5 由(R) - (+)-1- (1-萘基)乙胺與CDI在二氯甲烷中合成XNKS-02-P’

合成步驟具體如下：

1）將(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、N,N?-羰基二咪唑加入溶劑中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)至萘乙胺反應(yīng)完全；

2）體系用1 mol/L鹽酸水溶液洗滌，靜置分層后收集有機(jī)相，再水洗2次，干燥后，將溶劑濃縮至干，得到粗品；

2.2 1,3-雙[(R)-1-(萘-1-基)乙基]脲（XNKS-02-P’）的分離

色譜柱：SNAP Ultra 100 g；流速：50 mL/min；紫外收集波長：254 nm；收集閾值：40 mAU。

取上述粗品4.4 g溶于20 mL二氯甲烷中，再加入4 g硅膠，攪拌均勻后濃縮至干得到載樣硅膠，將其裝入上樣杯（FLASH Empty Column 12 g），按表1梯度洗脫（流動(dòng)相A：正己烷，流動(dòng)相B：乙酸乙酯）。

表1 梯度洗脫條件

收集XNKS-02-P’洗脫液（保留時(shí)間為11 min處對(duì)應(yīng)的洗脫液），濃縮至干后真空干燥，得到1.32 g類白色固體即為XNKS-02-P’，純度采用HPLC法，在215 nm檢測，按面積歸一化計(jì)算為95.62%。

另一方面，本文還提供了化合物XNKS-02-P’的高效液相色譜HPLC的檢測方法，具體如下：

色譜柱：InfinityLab Poroshell 120 PFP（4.6×100 mm, 2.7 mm）；流動(dòng)相A：0.5%TFA水溶液；流動(dòng)相B：0.3%TFA甲醇；流速：1.0 mL/min；進(jìn)樣量：10 μL；進(jìn)樣盤溫度：5℃；柱溫：35℃；檢測波長：215 nm；梯度洗脫程序如表2所示。

表2 梯度洗脫條件

稀釋劑：甲醇-水（1∶1）；供試品濃度： 0.5 mg/mL。

經(jīng)過HPLC定位比對(duì)，發(fā)現(xiàn)XNKS-02-P’的保留時(shí)間（保留時(shí)間為28.9 min）與合成中間體XNKS-02時(shí)產(chǎn)生的雜質(zhì)XNKS-02-P的保留時(shí)間（保留時(shí)間為29.8 min）一致（詳見圖6、圖7），從而確定了合成中間體XNKS-02時(shí)產(chǎn)生的雜質(zhì)XNKS-02-P即為XNKS-02-P’。

圖6 雜質(zhì)XNKS-02-P’的HPLC光譜圖

圖7 XNKS-02的HPLC光譜圖

2.3 1,3-雙[(R)-1-(萘-1-基)乙基]脲（XNKS-02-P’）的表征

XNKS-02-P’：1H-NMR（DMSO-D6，300 MHz）：d8.135 2～8.162 0（d, 2H）, 7.923 4～7.954 4（m, 2H）,7.789 7～7.836 1（m, 2H）, 7.469 6～7.591 3（m, 8H）, 6.414 5～6.441 5（d, 2H）, 5.513 2～5.607 7（m, 2H）,1.429 5～1.448 7（d, 6H）；13C-NMR（CDCl3，300 MHz）：d156.358, 141.208, 133.370, 130.286, 128.528, 127.006,125.983, 125.465, 125.406, 123.170, 121.875, 44.612, 22.436；MS:[M-H]-＝367.2（詳見圖 8、圖 9）。

圖8 XNKS-02-P’的1H-NMR譜圖

圖9 XNKS-02-P’的13C-NMR譜圖

3 結(jié)論

本文的意義在于證明了鹽酸西那卡塞CDI縮合法合成中間體XNKS-02時(shí)產(chǎn)生特定雜質(zhì)XNKS-02-P的機(jī)制，并且按照該機(jī)理成功制備以及分離純化該雜質(zhì)，隨后進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證；另外，本文為大量獲得該雜質(zhì)，提供了一種新穎的、反應(yīng)條件溫和的、環(huán)境友好的合成方法，該方法成本低廉，產(chǎn)品純度滿足要求，可以作為定量標(biāo)準(zhǔn)品用于對(duì)中間體 XNKS-02的生產(chǎn)中控和成品檢測，從而對(duì)原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量把控起到重要作用。