奧硝唑聯(lián)合用藥治療智齒冠周炎的Meta分析

秦媛 董泰瑋 彭偉

智齒冠周炎是指第三磨牙在萌出過程中牙冠周圍組織發(fā)生化膿性炎性反應(yīng)，好發(fā)于青壯年，是口腔臨床常見疾病。其病因多為齦瓣下的細菌和食物殘留堆積，或?qū)C械創(chuàng)傷(如齲齒咬合)引起，且與厭氧菌感染密切相關(guān)[1-3]。智齒冠周炎可分為慢性和急性，慢性冠周炎通常表現(xiàn)為輕微的癥狀；急性冠周炎多起病急、進展快、病程長，同時伴有嚴重的疼痛、口臭、開口及吞咽困難、頸部淋巴結(jié)炎、面部腫脹、發(fā)熱、白細胞增多、食欲不振等癥狀[4]。智齒冠周炎的早期治療是改善病癥，其常規(guī)治療通常為沖洗智齒冠周及盲袋，并以碘甘油糊劑及地塞米松等進行治療；該方法有一定的療效，但因其無法殺滅冠周袋內(nèi)細菌而影響治療效果，且易復發(fā)[5]。近年來，有報道提出局部使用奧硝挫聯(lián)合常規(guī)治療可殺滅厭氧菌，顯著提高智齒冠周炎的治療效果。故本研究通過Meta分析法評價奧硝唑聯(lián)合常規(guī)療法用于智齒冠周炎的療效，為臨床提供參考。

[HS2][HT5H]1 臨床資料與方法

[HT5K]1.1 資料來源與文獻檢索

[HT]檢索PubMed、CochraneLibrary、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)，查找有關(guān)奧硝唑治療智齒冠周炎的隨機對照試驗(RCTs)，檢索時限均從建庫到2018 年11 月。所有檢索均采用主題詞+自由詞相結(jié)合的方法，中文檢索詞包括奧硝唑、碘甘油和智齒冠周炎，英文檢索詞包括ornidazole、idoglycerin和pericoronitis。

[HT5K]1.2 文獻納入與排除標準

[HT]1.2.1 納入標準 ①研究類型：所有采用奧硝唑和碘甘油治療智齒冠周炎的RCTs，采用盲法或分配隱藏，語種僅限于中文和英文；②研究對象：年齡≥18 歲，無性別等限制，臨床診斷為智齒冠周炎；③干預措施：試驗組和對照組均先使用常規(guī)局部清潔，3%過氧化氫和生理鹽水沖洗盲袋后，試驗組采用奧硝唑或奧硝唑聯(lián)合其他藥(地塞米松或潑尼松)進行治療，對照組只采用碘甘油治療；④結(jié)局指標：有效率(治愈+有效+顯效)、口腔細菌密度、疼痛持續(xù)時間。

1.2.2 排除標準 ①研究對象包括有重大系統(tǒng)疾病、吸煙者、女性妊娠或哺乳；②對照組采用奧硝唑治療的RCTs；③聯(lián)合其他干預措施，對療效產(chǎn)生影響的文獻；④對照組不是采用碘甘油治療的RCTs；⑤非局部治療智齒冠周炎，如以口服為給藥途徑的RCTs等；⑥重復報告、綜述、會議論文、發(fā)表在報紙上、原始數(shù)據(jù)不完整或表述不清楚的文獻。

[HT5K]1.3 文獻篩選與資料提取

[HT] 所納入的文獻均嚴格按照納入與排除標準由兩位研究人員獨立篩選，然后再使用已設(shè)計好的資料提取表提取相關(guān)數(shù)據(jù)。提取表內(nèi)容包括：①納入研究的一般資料(文題、作者姓名、發(fā)表時間、文獻來源)；②納入研究的特征(研究對象的一般情況、干預措施、隨機方法)；③結(jié)局指標：有效率、不良反應(yīng)。如遇分歧通過兩位研究人員討論解決或由第三方裁定。

[HT5K]1.4 納入研究的方法學質(zhì)量評價

[HT]按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊 5.1.0 版[7]中的偏倚風險評價標準對納入研究的方法學質(zhì)量進行評價。評價內(nèi)容包括：①隨機序列產(chǎn)生的具體方式；②是否分采用配隱藏；③是否使用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整性；⑤是否存在選擇性報告結(jié)果；⑥是否有其他偏倚。針對上述6 項標準，分別給予“是”、“否”或“不清楚”的評價，其中“是”表示低度偏倚，“否”表示高度偏倚，“不清楚”表示缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定。

[HT5K]1.5 統(tǒng)計學分析

[HT] 采用ReviewManager5.3軟件進行統(tǒng)計分析。療效和不良反應(yīng)均采用相對危險系數(shù)(RR)作為效應(yīng)量，且均給出95%置信區(qū)間(CI)。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析并采用卡方檢驗，對納入研究進行異質(zhì)性檢驗。P>0.05，I2<50%認為納入研究結(jié)果間同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；否則，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果采用森林圖表示，發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析。檢驗水準α=0.05。

[HS2][HT5H]2 結(jié) 果

[HT5K]2.1 文獻檢索與篩選

[HT]初步檢出文獻107 篇，其中中文106 篇，英文1 篇。經(jīng)逐一篩選后，最終納入14 個RCTs[1-14]，共1 808 例智齒冠周炎患者，其中對照組870 例，試驗組938 例。文獻篩選流程如圖 1。

[HJ][TPqy1.tif,BP]

[HT5”SS][JZ]圖1 文獻篩選流程圖

[JZ]Fig1Flowdiagramforsearchingandselectingstudy

[HJ][HT5K]2.2 納入研究的基本特征

通過查閱全文，提取文章的基線信息，包括作者、發(fā)表時間、干預措施、試驗人數(shù)、療程和結(jié)局指標等，納入研究基本特征如表 1。

[HT5K]2.3Meta分析

[HT]2.3.1 有效率 共14 個RCTs[1-14](包含1 808 名患者)報道有效率指標。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.002，I2=67%)，結(jié)果表明各研究間有明顯異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義 (RR=1.21，95%CI為1.14～1.29，P<0.05)(圖 2)。

[HT5SS]2.3.2 有效率的亞組分析 根據(jù)干預措施的不同，對結(jié)局指標有效率進行亞組分析。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示異質(zhì)性降低(I2=1.2%)。與對照組碘甘油局部治療比，奧硝唑和奧硝唑+地塞米松組及奧硝唑+潑尼松組均可顯著提高智齒冠周炎的臨床療效(P<0.05)(圖3)。

2.3.3 其他結(jié)局指標 其他結(jié)局指標包括口腔細菌密度[1, 3]、疼痛消失時間[3,12]，但納入這些指標的RCTs較少。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果表明各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析；結(jié)果表明，兩組口腔細菌密度和疼痛消失時間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(表2)。

[HT]2.3.4 文獻質(zhì)量評價 納入的14個RCTs中，有1個RCTs使用隨機數(shù)字表法，1個RCTs采用隨機雙盲，1個RCTs按就診號奇偶分，其余RCTs未描述具體的隨機方法。所有研究均未提及盲法和分配隱藏方案。文獻質(zhì)量評價見圖4。[FL)][HT5”SS][JZ]表1 納入研究的基本特征

[JZ]Tab1Principalcharacteristicsofthestudiesincludedinthemeta-analysis

[BG(][BHDFG5mm,WK13mm,WK26mm,WK42mm,WK10mm,WK18mm,WK17mm,WK50mmW][JZ]文獻[]隨機方法[]干預措施(C/T)[]例數(shù)(C/T)[]療程(d)[]藥量和頻次[]結(jié)局指標[BHDG10mm,WK13mm,WK26mm,WK42mmZQ*2,WK10mm,WK18mm,WK17mm,WK50mmZQ*6/9W][1]

[]按就診號奇、偶分

[]常規(guī)+碘甘油糊劑/常

規(guī)+奧硝唑碘甘油糊劑[]49/49

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率、口腔細菌變化情況

[BHDW][2]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑粉[]120/120

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][3]

[]隨機數(shù)字表法

[]常規(guī)+碘甘油糊劑/常規(guī)+

奧硝唑碘甘油糊劑[]41/41

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率、冠周袋內(nèi)菌群變化、疼痛與冠周紅腫消失時間、不良反應(yīng)[BH][4]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油糊劑/常規(guī)+

奧硝唑碘甘油糊劑[]30/70

[]3

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][5]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+奧硝

唑+地塞米松+碘甘油[]42/43

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][6]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑+地塞米松糊劑[]50/50

[]7

[]0.25g/次，

2 次/d[]有效率

[BH][7]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑糊劑[]124/125

[]5

[]1 次/d

[]有效率、疼痛程度、

張口程度、齦袋溢膿[BH][8]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑+潑尼松糊劑[]82/82

[]3

[]1 次/d

[]有效率

[BH][9]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑+潑尼松糊劑[]140/140

[]不清楚

[]1 次/d

[]有效率

[BH][10]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑潑尼松糊劑[]60/60

[]5

[]1 次/d

[]有效率

[BH][11]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑碘甘油明膠海綿[]29/56

[]5

[]0.2g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][12]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑地塞米松糊劑[]30/30

[]6

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率、疼痛情況、

愈合情況、換藥次數(shù)[BH][13]

[]隨機

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑粉[]32/32

[]5

[]0.1～0.2g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][14]

[]隨機雙盲

[]常規(guī)+碘甘油/常規(guī)+

奧硝唑+地塞米松[]41/40

[]3

[]0.5g/次，

1 次/d[]有效率

[BG)F]

[HJ][TP,BP#] [HT5”SS][JZ]圖2 2 組患者療效比較的Meta分析

[JZ]Fig2Forestplotoftotalefficacyrateinthepatientsofthe2groups

[TPqy3.tif,BP][HJ10x]

[HJ][HT5”SS][JZ]圖3 干預措施亞組分析2 組患者療效比較

[JZ]Fig3Subgroupanalysisofinterventionmeasures:Comparisonofcurativeeffectsbetweenthe2groups[HJ30x]

[HJ][HT5”SS][JZ]表2 其他結(jié)局指標結(jié)果

[JZ]Tab2Resultsofotheroutcomeindicators

[BG(][BHDFG10mm,WK33mm,WK26mm,WK24mm,WK93mmW]結(jié)局指標[]RCTs

數(shù)量[]患者

人數(shù)[][ZB(][BHDWG5mm,WK93mmW]結(jié)果[BHDG5mm,WK31mm,WK31mm,WK31mmW]MD[]95%CI[]P[ZB)][][BHDG5mm,WK33mm,WK26mm,WK24mm,WK31mm,WK31mm,WK31mmW]口腔細菌密度[]2[1, 3][]180[]-27.08[]-32.04～-22.13[]<0.01[BHDW]疼痛消失時間[]2[3,12][]142[]-0.60[]-0.90～-0.30[]<0.01[BG)F][HJ]

[TPqy4.tif,BP]

[HJ][HT5”SS][JZ]圖4 納入文獻質(zhì)量風險評估

[HT5”SS][JZ]Fig4Riskofbiasoftheincludedstudies[HJ]

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 以相對風險系數(shù)(RR)為橫坐標，log[RR]為縱坐標繪制漏斗圖，對納入研究治療期間有效率進行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示少部分點位于倒置漏斗范圍外，且所有點基本對稱于基線兩側(cè)，提示存在較低的發(fā)表偏倚(圖 5)。

[TPqy5.tif,BP][HJ10x]

[HJ][JZ][HT5”SS]圖5 治療期間有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

[JZ]Fig5Funnelplotofthepublicationbiasduringtreatment

[HS2][HTH]3 討論

[HT]智齒冠周炎是厭氧菌引起的口腔疾病，表現(xiàn)為牙冠周圍軟組織腫痛[5]。發(fā)病原因多為第三磨牙萌出受限，導致部分甚至全部的牙冠被牙齦組織包圍，形成盲袋，為厭氧菌的生長及繁殖提供有利條件[9-12]，從而引起其周圍的軟組織發(fā)生炎癥、紅腫。智齒冠周炎發(fā)病早期一般無全身反應(yīng)，但若不及時治療，則會導致組織間隙感染、骨髓炎、敗血癥、面部皮瘺等[15-18]。

奧硝唑是新型的第三代硝基咪唑類抗厭氧菌藥物，具有抗菌作用強、耐受性好、療程短、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。相較于常規(guī)療法治療智齒冠周炎，奧硝唑聯(lián)合常規(guī)療法能使其局部藥物濃度高，藥效相對持久，且見效快、不良反應(yīng)少。有研究表明，奧硝唑可殺滅引起牙齦炎癥的厭氧菌，其殺滅率可達90.4%[19]。

本研究通過Meta分析比較奧硝唑聯(lián)合常規(guī)療法對智齒冠周炎的治療效果，結(jié)果顯示，奧硝唑聯(lián)合常規(guī)療法可提高臨床療效，降低疼痛持續(xù)時間，減少口腔細菌密度，副作用小，具有良好的臨床應(yīng)用價值。但存在一些不足，如納入個別文獻質(zhì)量偏低，未提及盲法或分配隱藏，多數(shù)隨機方法交代不清楚，個別文獻未說明失訪的理由。奧硝唑聯(lián)合常規(guī)療法治療智齒冠周炎的推廣尚需臨床大樣本、多中心的隨機對照試驗支持，期待更高質(zhì)量的研究，為治療智齒冠狀炎提供更多依據(jù)。