替諾福韋二吡呋酯治療慢性乙型肝炎的腎臟安全性

聞穎 唐詩(shī)

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染科（沈陽(yáng)110001）

富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）與恩替卡韋（entecavir，ETV）作為治療慢性乙型肝炎的核苷（酸）類(lèi)藥物的一線用藥，其抗病毒的療效與用藥安全性均得到了證實(shí)，因藥物安全性需要調(diào)整用藥者十分少見(jiàn)［1］。所有核苷（酸）類(lèi)藥物均通過(guò)對(duì)病毒DNA 聚合酶的高親和力而抑制病毒復(fù)制，此外它可與其他人類(lèi)DNA聚合酶結(jié)合如DNA 聚合酶β（修復(fù)核DNA 所必需）和線粒體DNA 聚合酶γ，后者專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)線粒體DNA 的復(fù)制。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)藥物濃度超過(guò)一定閾值時(shí)，干擾了線粒體DNA 的復(fù)制從而損傷呼吸鏈以及氧化磷酸化，產(chǎn)生乳酸與活性氧自由基。線粒體毒性的早期表現(xiàn)為能量產(chǎn)生減少和乳酸產(chǎn)量增加，嚴(yán)重時(shí)臨床上可表現(xiàn)為肌肉損傷與肌溶解、腎損傷、神經(jīng)損傷、肝臟微泡或大泡脂肪變性，胰腺炎、大紅細(xì)胞癥、高乳酸血癥等［2］。TDF 臨床上常見(jiàn)腎毒性與低磷性骨病等副作用，但短期與中期副作用不明顯，主要是基于長(zhǎng)期的藥物累積引起的副作用?；谝话阕?cè)的臨床研究中參與研究的是有選擇性的人群，而真實(shí)世界的研究卻有不同［3］，因此本文將對(duì)TDF 在慢性乙型肝炎以及乙肝肝硬化人群真實(shí)世界的腎臟安全性進(jìn)行綜述，旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生在此類(lèi)人群中更安全地選擇抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）藥物。

1 TDF 相關(guān)腎損傷機(jī)理

替諾福韋（Tenofovir，TFV）由于含有二價(jià)陰離子結(jié)構(gòu)，故不容易在胃腸道被吸收，需要做成前體藥如TDF 加了酯基。TDF 被胃腸道吸收后入血，其酯基很快被酯酶分解，大部分變成TFV，而TFV因通透性差不容易進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致TFV 在血漿中濃度很高，時(shí)間越長(zhǎng)越容易引起腎臟副作用。TDF約80%經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)與約20%經(jīng)腎小管排泌。近曲腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體豐富，主要負(fù)責(zé)電解質(zhì)與小分子物質(zhì)的重吸收。TDF 為腎小管基底膜的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、3（organic anion transporters 1 or 3，OAT-1 或OAT-3）的底物，OAT 將血液中的TDF 吸收進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞，并由多藥耐藥蛋白4（multidrug resistance protein 4，MRP4）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至近端腎小管的尿液中。當(dāng)MRP4 飽和或者受到某些藥物影響轉(zhuǎn)運(yùn)功能出現(xiàn)障礙時(shí)，TFV 過(guò)度蓄積于近端腎小管的上皮細(xì)胞中而引發(fā)對(duì)腎小管線粒體的毒性。TDF 主要損傷近曲腎小管，導(dǎo)致磷酸鹽、葡萄糖、尿酸、氨基酸、碳酸氫鹽等重吸收障礙，臨床上常常表現(xiàn)為輕度到中度的非白蛋白性蛋白尿、血糖正常性糖尿、低磷血癥、酸中毒、低鉀血癥等，少數(shù)可伴血清肌酐升高，病理上常見(jiàn)近端腎小管的上皮細(xì)胞線粒體腫脹與形態(tài)改變，嚴(yán)重者出現(xiàn)急性腎小管壞死與間質(zhì)纖維化，單純腎小球損傷少見(jiàn)［4］。TDF 臨床上主要的腎毒性表現(xiàn)形式為：輕度或亞臨床近端腎小管功能障礙（renal proximal tubular dysfunction，PTD）、范可尼綜合征（Fanconi syndrome）、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）（腎損傷持續(xù)3 個(gè)月以上）。

2 TDF 在慢性乙型肝炎人群的腎臟安全性

雖然有文獻(xiàn)表明HBV 感染者CKD 的發(fā)生率顯著高于未感染HBV 者，但目前關(guān)于HBV 感染與CKD 的關(guān)系尚無(wú)一致性結(jié)論。中國(guó)臺(tái)灣全民醫(yī)保研究數(shù)據(jù)庫(kù)（1996-2010）13年隨訪結(jié)果顯示：未經(jīng)抗HBV 治療的HBV 感染者CKD 發(fā)生率是非HBV感染者的2.58 倍［5］。一項(xiàng)中國(guó)近50 萬(wàn)人前瞻性隊(duì)列研究中位隨訪9.1年結(jié)果表明：與HBsAg 陰性人群相比，HBsAg 陽(yáng)性人群發(fā)生CKD 的風(fēng)險(xiǎn)增加37%，男性患者則增加77%［6］，其原因可能與生活方式如吸煙、體育鍛煉的情況、血糖的控制情況、CKD 是否被早期發(fā)現(xiàn)等多種因素有關(guān)。未進(jìn)行抗HBV治療的CHB也具有一定的CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（43%），這可能與HBV 相關(guān)腎病有關(guān)，與ETV 組（43%）以及未治療組相比，TDF 組有更高的累積5年CKD 進(jìn)展發(fā)生率（48%）［7］。此外隨著中國(guó)慢性HBV 感染人群呈現(xiàn)老齡化趨勢(shì)，CKD 的風(fēng)險(xiǎn)也明顯上升［8］。從2000～2005年到2011～2015年，CHB患者的平均年齡從43.3 歲增加至49.1 歲，非肝臟相關(guān)的合并癥發(fā)生率也明顯上升，其中CKD 發(fā)生率增加了4.5 倍，糖尿病增加了近5 倍，高血壓增加了3 倍［9］。而糖尿病、高血壓、肝硬化，恰恰是長(zhǎng)期接受抗HBV 治療人群CKD 發(fā)生的3 個(gè)重要的危險(xiǎn)因素［10］。盡管絕大多數(shù)文獻(xiàn)證實(shí)TDF 比ETV 具有更高的腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)（1.601 倍）與低磷血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（4.008 倍）［11-12］，但總體來(lái)說(shuō)TDF 在CHB人群中的腎臟安全性是非常好的。長(zhǎng)期的核苷酸類(lèi)似物（包括阿德福韋酯與TDF）的治療［用藥時(shí)間（55.1±29.6）月］中，26%的病人存在PTD 伴或不伴eGFR 的下降，其中16.3%為亞臨床表現(xiàn)，有癥狀的占9.8%，PTD 的發(fā)生與用藥時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)［13］，停藥后絕大多數(shù)（81.2%）可獲得恢復(fù)［14］。在一項(xiàng)ETV［用藥時(shí)間（43±13）月］與TDF［用藥時(shí)間（35±9）月］治療的慢性乙肝人群腎臟安全性的對(duì)比研究中，以視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）/肌酐為腎小管功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，TDF 組腎小管損傷的發(fā)生率為25%，明顯高于ETV 組（7%）與對(duì)照組（7%）［15］。TDF 相關(guān)的腎臟不良事件主要出現(xiàn)在有基礎(chǔ)腎臟疾病的患者［16］。已報(bào)道的8 例HBV 單感染者出現(xiàn)范可尼綜合征病人，絕大多數(shù)是發(fā)生在TDF 用藥24 個(gè)月以后［17］，故認(rèn)為范可尼綜合征是TDF 使用后相對(duì)晚期的一個(gè)并發(fā)癥，絕大部分停藥后可獲得改善，但也有遺留慢性腎功能不全的報(bào)道［18］。盡管部分HBV 病人并沒(méi)有基礎(chǔ)腎臟病，但幾乎都存在腎損傷高危因素，如阿德福韋酯經(jīng)治史、年齡超過(guò)50 歲、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、其他對(duì)腎臟可能有影響的共用藥物（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)降壓藥、利尿藥）使用史等［19］。

3 乙肝肝硬化人群是腎損傷發(fā)生的易感人群

肝硬化人群的病理生理特點(diǎn)決定了其本身就是各種原因（腎前性、腎性、腎后性）腎臟損傷的易感人群，其中腎前性約占2/3，腎小管壞死約占1/3，腎后性極其罕見(jiàn)。肝硬化病人門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致內(nèi)臟循環(huán)與體循環(huán)依次擴(kuò)張，此外頑固性腹水、反復(fù)腹水穿刺放液、消化道出血、利尿劑的使用、感染因素、慢加亞急性肝衰竭等進(jìn)一步損害內(nèi)臟或全身血流動(dòng)力學(xué)的事件都可能加劇腎血管收縮并觸發(fā)AKI。AKI 的發(fā)生顯著增加了肝硬化病人的死亡率。肝硬化Child-pugh 分級(jí)A、B、C 級(jí)患者AKI 發(fā)生率分別為3.77%、10.88%、27.65%。感染、慢加急性/亞急性肝衰竭、合并糖尿病是肝硬化患者發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。肝硬化病人發(fā)生AKI 的最常見(jiàn)原因是肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）相關(guān)的AKI（HRS-AKI），其特點(diǎn)是腎臟實(shí)質(zhì)沒(méi)有損傷，是由于門(mén)靜脈高壓引起全身血流量減少導(dǎo)致的腎功能下降。然而非HRS-AKI 也是很常見(jiàn)的，如低灌注、感染、利尿劑等藥物和膽汁酸等引起的急性腎小管損傷、HBV 相關(guān)腎、肝硬化相關(guān)IgA 腎病、糖尿病與高血壓并存隱匿性腎病基礎(chǔ)上發(fā)生的AKI［21］。一項(xiàng)研究納入乙型肝炎肝硬化患者298 例，包括代償期患者41 例與失代償期患者257 例，應(yīng)用估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)乙肝肝硬化患者腎功能不全的發(fā)生率高達(dá)20.8%，其中肝硬化失代償期與代償期并發(fā)腎功能不全的比率分別為21.8%和14.6%［22］。

4 TDF 在乙肝肝硬化人群的腎臟安全性

歐洲肝病學(xué)會(huì)指南推薦［23］：在年齡超過(guò)60 歲、骨質(zhì)疾病、eGFR＜60 mL/min、蛋白尿和血液透析的患者中，推薦應(yīng)用ETV而不是TDF。盡管TDF主要損傷腎小管，但也有文獻(xiàn)報(bào)道了腎小球的損傷［24］。該文獻(xiàn)報(bào)道了一例乙肝肝硬化患者應(yīng)用TDF后3個(gè)月引起范可尼綜合征與腎病綜合征，經(jīng)病理證實(shí)為急性腎小管壞死、腎小管間質(zhì)性炎癥、腎小球IgA 沉積、足細(xì)胞的足突缺失以及線粒體腫脹，證實(shí)了TDF 對(duì)腎小球也存在損傷作用，但仍不能完全排除肝硬化相關(guān)的IgA 腎病以及原發(fā)性IgA 腎病的可能。

由于大多數(shù)的隊(duì)列研究是回顧性的，缺少頭對(duì)頭的平行對(duì)照研究，因此需要正確看待研究結(jié)果并兼顧其臨床意義與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同研究的異質(zhì)性很大，如不同的入組標(biāo)準(zhǔn)、抗病毒藥物初治與經(jīng)治比例、失代償期肝硬化比例、抗病毒藥物治療的時(shí)間等。不同的研究中采用的AKI 的定義、eGFR 的計(jì)算公式也有不同。一項(xiàng)來(lái)自于韓國(guó)的乙肝肝硬化TDF 初治患者的研究［25］，包括失代償期肝硬化57 例與代償期肝硬化117 例，隨訪12 個(gè)月的結(jié)果證實(shí)兩組eGFR 的變化差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清肌酐升高（超過(guò)0.5 mg/dL）的比率在失代償期肝硬化組為7.0%，在代償期肝硬化組為2.5%，發(fā)生時(shí)間分別在TDF 應(yīng)用后12 周、24 周、48周。在一篇針對(duì)慢性乙型肝炎以及乙肝肝硬化的薈萃分析中［11］，3～24 個(gè)月的TDF 治療與ETV 治療相比具有更低的eGFR水平（風(fēng)險(xiǎn)為1.601倍）與更高的低磷血癥發(fā)生率（風(fēng)險(xiǎn)為4.008 倍）。在一項(xiàng)Ⅱ期雙盲的應(yīng)用TDF 治療失代償期肝硬化的48 周研究中顯示安全性良好，以血清肌酐比基線升高≥0.5 mg/dL 或血磷＜2 mg/dL 為評(píng)判指標(biāo)，TDF、FTC/TDF、ETV 各組腎損傷發(fā)生率分別為8.9%、6.7%、4.5%［26］。在一項(xiàng)來(lái)自于韓國(guó)單中心的235 例乙肝肝硬化初治患者的回顧性隊(duì)列研究中［27］，包括失代償期肝硬化組52 例患者（ETV 組32 例，TDF 組20 例）與代償期肝硬化183 例患者（ETV 組130 例，TDF 組53例），與基線相比無(wú)論是ETV 組還是TDF組隨訪96 周時(shí)均沒(méi)有引起eGFR 的明顯下降，而基線eGFR水平、糖尿病與利尿劑的使用是eGFR 下降的危險(xiǎn)因素，這些結(jié)果與慢性乙肝人群的危險(xiǎn)因素是一致的；而抗病毒藥物種類(lèi)以及是否為失代償期肝硬化并不是eGFR下降的危險(xiǎn)因素。目前尚缺乏慢性乙肝以及乙肝肝硬化人群輕度或亞臨床PTD 的報(bào)道。比較大型的臨床研究大多數(shù)僅采用eGFR，部分研究對(duì)低磷血癥進(jìn)行評(píng)價(jià)，均缺乏諸如尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值、胱抑素C等腎小球功能的指標(biāo)，以及腎小管功能的評(píng)估指標(biāo)（包括酸化、濃縮、排泌、重吸收等功能）。

5 丙酚替諾福韋（Tenofovir alafenamide，TAF）在腎臟安全性方面的優(yōu)勢(shì)

前體TAF 是給TFV 加 了 酰 胺 基，TAF 被胃腸道吸收后入血，不容易被分解，絕大部分TAF 直接進(jìn)入細(xì)胞，外周血中TFV 濃度較低，且TAF 的用量?jī)H為25 mg，到達(dá)腎小管的TFV 少，即使OAT、MRP等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白出現(xiàn)功能障礙，也不至于過(guò)度蓄積引發(fā)腎小管毒性。與TDF 相比，TAF 給藥后的TFV在全身血漿中的平均暴露量降低89%［28］。所以25 mg 的TAF 與300 mg 的TDF 相比，最大優(yōu)勢(shì)是更小的用藥劑量達(dá)到了更高的藥物濃度與更低的腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)。ETV 和TDF 對(duì)于肌酐清除率＜50 mL/min 的患者，都需要調(diào)整劑量；而TAF 對(duì)于肌酐清除率＞15 mL/min 的患者無(wú)需調(diào)整劑量。與TDF相比，TAF 在對(duì)HBeAg 陰性和HBeAg 陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者治療96 周時(shí)療效非劣性，但骨骼和腎臟安全性更好；TAF 組eGFR 下降25%的患者比例為11%而TDF 組為18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且TAF 組96 周時(shí)，eGFR 下降幅度較小，近端腎小管功能標(biāo)志物如視黃醇結(jié)合蛋白、β2 微球蛋白等變化較?。?9］。TAF 也可用于TDF 相關(guān)Fanconi綜合征患者的挽救治療［30］。

綜上所述，一般來(lái)說(shuō)TDF 在慢性乙型肝炎患者中的腎臟安全性是較高的。肝硬化人群常常伴有多種基礎(chǔ)疾病以及復(fù)雜的用藥史，一些病人還可能具有未被發(fā)現(xiàn)的亞臨床腎病，因此針對(duì)此類(lèi)人群TAF 是更優(yōu)的選擇。對(duì)那些ETV 病毒學(xué)應(yīng)答不佳或耐藥的肝硬化患者，且TAF 不可及的情況下，應(yīng)用TDF 前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估腎小球與腎小管功能，早期發(fā)現(xiàn)亞臨床腎臟疾病，同時(shí)尋找可能的腎損傷高危因素，并加強(qiáng)用藥后腎臟方面的監(jiān)測(cè)，開(kāi)展高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步評(píng)估TDF 在乙肝肝硬化這一特定人群中的腎臟安全性。