甲狀腺乳頭狀癌中西醫(yī)診療現(xiàn)狀

楊萌萌，陳紅躍

（1河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州；2河南省中醫(yī)院甲狀腺乳腺科，河南 鄭州）

0 引言

甲狀腺乳頭狀癌是臨床上最常見的甲狀腺癌類型，占甲狀腺癌總發(fā)病率的60%-80%，生長(zhǎng)緩慢，預(yù)后好，總體致死率低,早期以淋巴轉(zhuǎn)移為主，血行轉(zhuǎn)移較少。目前我國(guó)甲狀腺乳頭狀癌的診療尚不規(guī)范，本文就現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外甲狀腺乳頭狀癌的治療現(xiàn)況進(jìn)行綜合性分析討論。

1 手術(shù)治療

甲狀腺乳頭狀癌常表現(xiàn)為多灶性，長(zhǎng)期以來(lái)甲狀腺全切術(shù)是我國(guó)的主流手術(shù)方式，但術(shù)后并發(fā)癥較多，不僅出現(xiàn)甲狀腺功能低下，且易損傷甲狀旁腺引發(fā)低鈣血癥，喉上神經(jīng)、喉返神經(jīng)損傷的概率也大大增加。我國(guó)最新版《指南》指出[1]，對(duì)于有頭頸部放射線照射史的兒童，雙側(cè)癌灶，原發(fā)腫瘤直徑最大>4cm，病理亞型差，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腺外侵犯的高危組患者，首選甲狀腺全切除術(shù)；單個(gè)腫瘤局限于一個(gè)腺體內(nèi)，或原發(fā)腫瘤直徑≤1cm，無(wú)頭頸部放射線照射史，無(wú)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低危組患者，僅行一側(cè)甲狀腺加峽部切除術(shù)。甲狀腺乳頭狀癌的特殊生物學(xué)特性決定了早期易發(fā)生區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移，Li等研究發(fā)現(xiàn)，在成人甲狀腺癌根治性手術(shù)患者中，甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為36%，而濾泡性癌轉(zhuǎn)移率約為20%。因此，《指南》建議術(shù)中在有效保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況下，對(duì)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量和比例，原發(fā)病灶的位置和大小，以及術(shù)中探查非Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)的情況，行選擇性同時(shí)清掃同側(cè)中央?yún)^(qū)(Ⅵ區(qū))淋巴結(jié)[2]；對(duì)頸部非中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)(Ⅱ-Ⅴ區(qū))淋巴結(jié)清掃術(shù)。甲狀腺手術(shù)方式的選擇不但要考慮病人的生存率，更要重視病人的術(shù)后生存質(zhì)量。隨著部分患者美容需求訴求增加，經(jīng)腔鏡甲狀腺手術(shù)因其頸部無(wú)瘢痕、手術(shù)切口隱蔽等優(yōu)勢(shì)受到歡迎，但腔鏡下甲狀腺癌[3]手術(shù)存在其適應(yīng)證尚不明確、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃困難等問(wèn)題,在能否根治甲狀腺癌的問(wèn)題上仍存在爭(zhēng)議。相信隨著腔鏡研究的進(jìn)一步深入以及手術(shù)技巧的成熟，甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)方式將會(huì)有一個(gè)更廣闊的發(fā)展前景。

2 131I 核素治療

甲狀腺乳頭狀癌在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的攝碘功能，主要通過(guò)鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium iodide symporter，NIS)輔助完成。甲狀腺癌術(shù)后可能有殘留的甲狀腺組織和難以切除的隱匿性微觀病變，并且存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。131I治療是DTC后重要的輔助治療，在清除殘留組織，顯微病變和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[4]?！?015版指南》推薦采用30 mCi進(jìn)行中、低?；颊叩那寮字委?高?；颊咄扑]劑量為150 mCi。張王峰等[5]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌患者接受20 mCi以上131I治療量過(guò)程中，患者出現(xiàn)白細(xì)胞一過(guò)性升高, 之后又進(jìn)行性降低，可同時(shí)伴淋巴細(xì)胞、血小板值的下降。臨床上通?？诜幬锢删脕?lái)預(yù)防和治療131I治療后白細(xì)胞下降。因此患者血象檢查可作為核素治療近期療效觀察的重要指標(biāo)，同時(shí)定期檢測(cè)血清Tg水平以了解是否有腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

3 TSH 抑制治療

甲狀腺乳頭狀癌患者甲狀腺全部或部分切除術(shù)后，甲狀腺激素處于明顯降低水平，因此為了維持術(shù)后機(jī)體正常組織新陳代謝，需要應(yīng)用TSH抑制治療，即術(shù)后清晨空腹口服左甲狀腺素鈉,75-150μg/d。徐校成等[6]通過(guò)對(duì)甲狀腺切除術(shù)后激素替代治療和TSH抑制治療的長(zhǎng)期隨訪對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)TSH抑制治療可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，改善患者預(yù)后，降低死亡率。但應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)隨訪，可將TSH抑制至略低于正常低限，同時(shí)甲狀腺激素水平維持在正常高限或略高于正常值而患者無(wú)任何不適主訴時(shí)的藥物劑量作為標(biāo)準(zhǔn)，需隨時(shí)根據(jù)甲狀腺激素水平的監(jiān)測(cè)進(jìn)行調(diào)整，以防長(zhǎng)期TSH抑制導(dǎo)致患者的高代謝危象。TSH抑制療法需要評(píng)估個(gè)體化治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)評(píng)估TSH治療風(fēng)險(xiǎn)和益處的標(biāo)準(zhǔn)，缺乏TSH抑制治療不良反應(yīng)的預(yù)防和處理。

4 靶向治療

鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1（BRAF）基因突變是甲狀腺癌中最常見的遺傳基因，在甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)生率最高。M Xing等發(fā)現(xiàn)BRAF突變代表甲狀腺乳頭狀癌的進(jìn)展和攻擊性，主要抑癌基因和甲狀腺鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)表達(dá)缺失，以及促癌分子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、核轉(zhuǎn)錄因子κB和c-Met的上調(diào)。2015年MD安德森癌癥研究中心通過(guò)II期臨床試驗(yàn)研究得出結(jié)論，選擇性BRAF抑制劑威羅菲尼對(duì)于攜帶BRAF(V600E)突變的晚期甲狀腺乳頭狀癌患者是一種潛在的有效和耐受性良好的治療策略。有研究證實(shí)酪氨酸激酶受體是激活甲狀腺癌細(xì)胞增殖的重要信號(hào)通路，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局獲批酪氨酸激酶受體拮抗劑用于晚期甲狀腺癌治療藥物[7]，主要包括：索拉非尼、凡德他尼、樂(lè)伐替尼及卡博替尼。此外，還有針對(duì)VEGF受體的藥物舒尼替尼、阿西替尼和帕唑帕尼也正處于臨床研究階段。在當(dāng)今精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的背景下，積極研究分子靶向藥物，難治性甲狀腺乳頭狀癌的治療或?qū)?huì)有所突破。

5 中醫(yī)中藥治療

甲狀腺癌在中醫(yī)學(xué)中隸屬石癭的范疇，病機(jī)是五臟瘀血、濁氣、痰滯而成[8]。夏枯草是治療甲狀腺疾病使用頻率最高的中藥。王振乾等[9]以210例囊性甲狀腺疾病患者作為研究對(duì)象，給予夏枯草口服液對(duì)照優(yōu)甲樂(lè)治療，治療組囊性腫塊縮小的有效率明顯高于對(duì)照組。杜宏道等[10]以人甲狀腺癌細(xì)胞系SW579(甲狀腺鱗癌)為靶細(xì)胞，研究了夏枯草對(duì)SW579細(xì)胞促凋亡作用，得出結(jié)論65mg/ml夏枯草對(duì)SW579腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用最強(qiáng)。蒙雯雯等[11]研究小劑量山慈姑與夏枯草聯(lián)合作用于SW579細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞的增殖抑制作用較單用夏枯草明顯,可下調(diào)c-myc蛋白的表達(dá)，抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖抑制作用。

甲狀腺乳頭狀癌作為臨床最常見的病理類型，西醫(yī)診療采用“甲狀腺癌根治手術(shù)+131I放射性核素清甲治療+TSH抑制療法”的常規(guī)治療方案，可以使大部分甲狀腺癌患者的5年生存率提高到97.8%。臨床治療過(guò)程中，要充分考慮腫瘤負(fù)荷大小及腫瘤行為學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分類，選擇合適的術(shù)后輔助治療。具有對(duì)細(xì)胞毒性、放射性核素治療無(wú)效的甲狀腺乳頭狀癌,治療手段匱乏，生存率低下，這類患者急需新的治療選擇，分子靶向治療隨即應(yīng)運(yùn)而生，成為此類患者不可或缺的治療方法[8]。與此同時(shí)此類難治性患者應(yīng)用中醫(yī)中藥聯(lián)合治療可明顯抑制腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)減毒增效，增強(qiáng)免疫力和改善預(yù)后的目的，充分彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手術(shù)、放化療、靶向治療等方法的不足[12]。因此應(yīng)推廣現(xiàn)代醫(yī)學(xué)規(guī)范化應(yīng)對(duì)甲狀腺乳頭狀癌的診治和隨訪，也不能忽視中醫(yī)藥理論和方法, 提高患者生存質(zhì)量，為患者帶來(lái)更多益處。