重癥急性胰腺炎腸黏膜機(jī)械屏障損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

劉冠岐，黃曉麗

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京江北人民醫(yī)院，江蘇 南京）

0 引言

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床上常見的一種急腹癥[1]。研究表明，在SAP的病情進(jìn)展中，最先受到疾病累及的胰外器官是腸道[2]。健全的腸道屏障（包括機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和生物屏障）功能，是減輕胰腺炎癥狀、延緩胰腺炎病情進(jìn)展的保證。本文選擇對(duì)腸道機(jī)械屏障進(jìn)行較全面的綜述，研究發(fā)現(xiàn)，腸道機(jī)械屏障功能的強(qiáng)弱主要取決于腸黏膜上皮細(xì)胞及細(xì)胞間的緊密連接結(jié)構(gòu)和功能的完整[3]，因此，進(jìn)一步了解SAP過(guò)程中腸黏膜機(jī)械屏障受損的相關(guān)機(jī)制十分必要且重要。

1 腸黏膜上皮細(xì)胞的損傷因子及發(fā)病機(jī)制

1.1 磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2)

PLA2屬于生物活性物質(zhì)，在哺乳動(dòng)物組織、細(xì)胞中普遍存在，在SAP急性期被激活后可將細(xì)胞膜磷脂成分水解，對(duì)腸黏膜細(xì)胞膜雙磷脂結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞，導(dǎo)致大量凋亡的腸黏膜上皮細(xì)胞出現(xiàn)，損害腸黏膜機(jī)械屏障，并且還能夠誘導(dǎo)大量的血管活性物質(zhì)產(chǎn)生，如細(xì)胞因子、前列腺素(PG)、花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF)等[4,5]，進(jìn)一步釋放腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6 ）等多種炎癥遞質(zhì)，使腸道機(jī)械屏障的跨上皮通路受到的損傷增加[6,7]。由此，明確PLA2是如何被激活的將成為防護(hù)黏膜上皮細(xì)胞的關(guān)鍵。

1.2 分 泌 型 磷 脂 酶A2（secretedphospholipaseA2，sPLA2)

在SAP急性期，機(jī)體釋放出大量分泌型磷脂酶A2，該磷脂酶是腸黏膜上皮細(xì)胞的重要損傷因子，它能夠水解腸黏膜上皮細(xì)胞膜表面的磷脂成分，破壞腸黏膜細(xì)胞膜雙磷脂結(jié)構(gòu)，使上皮細(xì)胞受損，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，使完整的腸黏膜結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致腸道機(jī)械屏障功能障礙[8]。

1.3 脂多糖

脂多糖是腸道內(nèi)革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁的主要組成成分，正常情況下，腸腔內(nèi)細(xì)菌及脂多糖不能通過(guò)腸屏障進(jìn)入機(jī)體，在SAP時(shí)，脂多糖不但能夠誘發(fā)一系列炎癥因子如TNF-α、白細(xì)胞介素1（IL-1）等的大量表達(dá)，使腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡的速度加快，腸組織受到的損傷增加，而且還能夠使腸黏膜的屏障功能受到損壞，使腸道滲透性增加，破壞腸黏膜上皮對(duì)腸內(nèi)病原菌進(jìn)行有效防御的屏障功能。脂多糖是細(xì)菌在死亡后產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，原本處于穩(wěn)定狀態(tài)，在SAP時(shí)，脂多糖如何被激發(fā)，并通過(guò)哪些途徑促使其他炎癥因子的表達(dá)，將會(huì)為進(jìn)一步探討其損傷機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

1.4 氧自由基

氧自由基可以通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化作用直接損傷腸黏膜上皮細(xì)胞；另外，氧自由基還能產(chǎn)生大量的氧化產(chǎn)物，促進(jìn)腫瘤壞死因子、血小板活性因子、白介素等的釋放，使腸組織受到的損害增加。由此可知，氧自由基對(duì)黏膜上皮細(xì)胞的損傷機(jī)制比較清晰，減少氧自由基及相關(guān)氧化產(chǎn)物，能夠減輕重癥急性胰腺炎腸黏膜機(jī)械屏障損傷。

1.5 炎癥介質(zhì)

機(jī)體在遭受感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷等疾病的打擊時(shí)， 激活了自身的防御機(jī)制，活化的免疫細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子和一些化學(xué)物質(zhì)。TNF-α 是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，一旦有致病因素作用于機(jī)體，TNF-α 能夠使線粒體膜的通透性增加，使線粒體的呼吸作用減弱，線粒體細(xì)胞色素下降，造成細(xì)胞程序性死亡，進(jìn)而使黏膜屏障受到損傷。炎癥因子種類多，作用機(jī)制復(fù)雜多樣，部分細(xì)胞因子對(duì)黏膜屏障的研究尚不徹底，有待進(jìn)一步研究。

2 腸黏膜細(xì)胞間連接的損傷因子及發(fā)病機(jī)制

2.1 sPLA2

有研究表明，隨著SAP 大鼠腸黏膜 sPLA2表達(dá)增加，上皮細(xì)胞間的凋亡速度加快，造成腸道機(jī)械屏障跨上皮通路受損，同時(shí)腸黏膜緊密連接蛋白Occludin-1、胞質(zhì)附著蛋白ZO-1的減少，損傷上皮間緊密連接結(jié)構(gòu)，使腸道機(jī)械屏障的細(xì)胞旁通路遭受破壞，使細(xì)菌移位和內(nèi)毒素入血成為可能，加重SAP病情的惡化。實(shí)驗(yàn)表明sPLA2可以破壞細(xì)胞間鏈接，但如何促進(jìn)上皮凋亡、如何損傷跨上皮通路尚不完全清楚，需要更多的實(shí)驗(yàn)研究分析論證。

2.2 脂多糖

有研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖可降低腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)，使細(xì)胞間連接疏松，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，從而引起腸黏膜屏障功能障礙。脂多糖還可以將補(bǔ)體激活造成血液凝固產(chǎn)生激肽，有刺激血管的作用，同時(shí)對(duì)腸道內(nèi)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生刺激，促進(jìn)腫瘤壞死因子的大量釋放，使緊密連接腸黏膜上皮細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)受到破壞[9]。但是，脂多糖是如何阻斷部分連接蛋白表達(dá)及激活補(bǔ)體的，尚需進(jìn)一步探討。

2.3 缺血缺氧

缺血缺氧時(shí)，腸黏膜上皮細(xì)胞有氧代謝障礙，減少ATP生成，細(xì)胞膜上的鉀－鈉泵功能失調(diào)，難以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外鈉的有效轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致鈉、水潴留于細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞水腫、壞死及細(xì)胞連接斷裂情況的出現(xiàn)。上皮細(xì)胞壞死后在絨毛頂端脫落，緊密連接結(jié)構(gòu)斷裂，甚至黏膜全層脫落導(dǎo)致腸黏膜糜爛或潰瘍，使腸黏膜機(jī)械屏障受損[10]。另外，缺血缺氧還會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基，引起相鄰黏膜上皮細(xì)胞之間的緊密連接復(fù)合體結(jié)構(gòu)斷裂，上皮細(xì)胞壞死后從絨毛頂端脫落顯著增加了腸組織的通透性，并為細(xì)菌移位及內(nèi)毒素侵入創(chuàng)造條件[11]。目前缺血缺氧引起腸道機(jī)械屏障損傷的機(jī)制比較清晰，因此，避免或盡早恢復(fù)腸道缺血缺氧將是關(guān)鍵。

2.4 炎癥介質(zhì)

細(xì)胞因子在SAP時(shí)，TNF-α、IL-6、IFN-γ 等炎癥因子的大量釋放，能通過(guò)調(diào)控緊密連接蛋白Occludin-1、ZO-1啟動(dòng)子活性而降低緊密連接蛋白Occludin-1和胞質(zhì)附著蛋白ZO-1蛋白的表達(dá)，使腸黏膜上皮細(xì)胞間緊密連接結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性下降，腸黏膜上皮細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)改變加大了細(xì)胞間的連接間隙，使腸道機(jī)械屏障功能受損，腸道組織受到的損傷進(jìn)一步加大[12]。如何減少炎癥介質(zhì)的釋放將是減輕腸黏膜機(jī)械屏障損傷的關(guān)鍵。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，SAP發(fā)生時(shí)，腸黏膜機(jī)械屏障受到多種因子的影響，并通過(guò)相關(guān)機(jī)制，最終造成上皮細(xì)胞膜損傷、細(xì)胞間斷裂等。當(dāng)前對(duì)重癥急性胰腺炎腸黏膜機(jī)械屏障損傷的研究尚存在以下不足：①針對(duì)性不強(qiáng)，在研的致病機(jī)制并非僅適應(yīng)于SAP，它甚至適合于多種嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷及應(yīng)激所引起的腸黏膜機(jī)械屏障受損；②全面性欠缺，盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種相關(guān)機(jī)制，但是，尚存未被發(fā)現(xiàn)的其他損傷腸黏膜機(jī)械屏障的機(jī)制，缺乏全身發(fā)病機(jī)制的有機(jī)聯(lián)合；③理論性不足，目前大部分研究集中在酶類、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、氧自由基等領(lǐng)域，不但沒有探討出詳細(xì)的損傷機(jī)制，而且尚缺乏分子、通路、信號(hào)傳導(dǎo)等研究。因此，我們?cè)谔接慡AP腸黏膜機(jī)械屏障受損機(jī)制時(shí)，需以全身整體發(fā)病機(jī)制為導(dǎo)向，拓展分子病理機(jī)制及通路信號(hào)傳導(dǎo)，并最終明確SAP腸道機(jī)械屏障損傷的具體機(jī)制，為臨床治療提供更好的方向。