雌激素及其受體與肝癌關(guān)系的研究

程娜，楊京

（1 貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，貴州 貴陽）

0 引言

肝癌是中國常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第三大原因，嚴(yán)重威脅著我國人民的生命和健康[1，2]。因此，為肝癌的早診斷、早治療尋找更簡便、有效的方法在臨床中是必要的。與女性患者相比，肝癌在男性患者中更常見，男性的發(fā)病率比女性升高約2-4倍[3]，表明性激素可能與肝癌有關(guān)。近年來，有研究表明雌激素與肝癌有關(guān)[4]，現(xiàn)討論雌激素及其受體在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用，期望可以為肝癌患者的診斷和治療提供理論依據(jù)和新思路。

1 雌激素及雌激素受體

雌激素是人體內(nèi)一種重要的類固醇激素，主要包括雌酮，雌二醇和雌三醇，其中最重要的是雌二醇[5]。雌激素主要通過與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮作用，這意味著雌激素的最終效應(yīng)不僅與雌激素的分泌和代謝相關(guān)，它還取決于雌激素受體的表達(dá)和功能。經(jīng)典的兩個(gè)雌激素受體是雌激素受體α（ERα）和β（ERβ），其中肝細(xì)胞中的雌激素受體主要為ERα[6]。

雌激素受體由不同基因編碼，位于不同的染色體上。ERα、ERβ 分別位于6號(hào)染色體、14號(hào)染色體上，所以它們在結(jié)構(gòu)和功能上存在顯著差異[7]。在正常發(fā)育中，選擇性剪接起關(guān)鍵作用，但是它也可以促進(jìn)癌癥的生長和存活[8]。由于選擇性的RNA剪接，ER又分為多種亞型。到目前為止，至少有三種ERα 亞型，它們的分子量分別為66,46和36 kDa[9]。與ERα66或ERα46相比，ER-α36的結(jié)構(gòu)、表達(dá)模式和功能不同[10]。高表達(dá)，肝癌組、肝硬化組E2陽性表達(dá)率明顯高于對照組,以肝癌組陽性表達(dá)率最高。這提示，在肝硬化向肝癌的轉(zhuǎn)變過程中,E2發(fā)揮重要的促進(jìn)作用。Uebi等[12]在肝癌細(xì)胞系HepG2以及B6雄性小鼠中予雌二醇處理，該實(shí)驗(yàn)顯示雌二醇不僅可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞系HepG2的增殖，并且增殖量與雌二醇劑量呈正相關(guān)，這提示，雌二醇可能加快肝癌進(jìn)展。除此之外，有研究者發(fā)現(xiàn)使用外源性雌激素，如服用避孕藥，可能使患肝腺瘤風(fēng)險(xiǎn)升高[13]。肝腺瘤有癌變可能，這也從另一方面提示雌激素有使肝癌發(fā)生的可能。黃坤等[14]通過病例對照研究也發(fā)現(xiàn)雌二醇可能通過上調(diào) IL-1/ IL-1βR通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管的形成，繼而促進(jìn)肝癌的發(fā)展。

另外，有學(xué)者認(rèn)為雌激素能夠通過不同方式阻止肝癌的發(fā)展。例如：Xu等[15]向肝臟植入H22肝癌細(xì)胞，創(chuàng)造了一種原位同種移植腫瘤模型，雌激素與模型間的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示雌激素可以通過減少腫瘤細(xì)胞侵襲，阻止細(xì)胞周期進(jìn)展和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來調(diào)節(jié)體內(nèi)HCC惡性程度。田長印等[16]發(fā)現(xiàn)，雌激素可能通過調(diào)節(jié)AKT信號(hào)通路的活性進(jìn)一步調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，從而有效抑制 MHCC97 H肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Yang等[17]發(fā)現(xiàn)E2可以通過使雌激素受體β 遠(yuǎn)離ATP酶偶聯(lián)因子6，從而抑制JAK1-STAT6信號(hào)傳導(dǎo)途徑，進(jìn)而抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的選擇性活化而抑制肝癌的進(jìn)展。王永倉等[18]等研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可能通過下調(diào)肝細(xì)胞生長因子（HGF）和白細(xì)胞介素-6（ IL-6）的表達(dá)來抑制肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。以上研究表明，雌激素可能抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展。

2 雌激素與肝癌的關(guān)系

近年來，學(xué)者們對雌激素與肝癌相關(guān)性的研究及看法各有不一。吳洪文等[11]通過檢測肝癌、乙型肝炎肝硬化患者及正常對照組組織中E2表達(dá)含量，表明肝癌及肝硬化存在E2

3 雌激素受體與肝癌的關(guān)系

根據(jù)當(dāng)前研究可知，ER廣泛表達(dá)于多種器官，如卵巢、子宮、肝臟及結(jié)腸等，其與表達(dá)臟器的腫瘤發(fā)生緊密相關(guān)[19]。關(guān)于雌激素受體與肝癌之間的關(guān)系，也存在許多不同的結(jié)論。Hou等[20]研究發(fā)現(xiàn)，ERα 通過抑制肝癌細(xì)胞和組織中 STAT3(轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子家族的重要成員）的活性，從而減少 IL-6自分泌，最終抑制腫瘤發(fā)生。肝癌細(xì)胞系過度表達(dá) ER后，將顯著抑制轉(zhuǎn)錄因子PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）的表達(dá)[21]，而且它還可以激活炎癥信號(hào)通路 ERK/ MAPK，引起 NL- RP3炎癥體的上調(diào)，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖[22]。Zhang J 等[23]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌與野生型ERα 降低有關(guān)，ERα36的表達(dá)模式在原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌和繼發(fā)性肝細(xì)胞肝癌之間有所不同，ERα36在前者隨之增加,后者減少。因此，可以使用ERα36的表達(dá)情況區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性肝細(xì)胞肝癌。

4 小結(jié)與展望

針對肝癌，現(xiàn)存的治療方案不只費(fèi)用高并且療效不太理想，對生存時(shí)間的延長也不如人意[24，25]。根據(jù)目前的研究來看，對于雌激素受體與肝癌的研討，大多學(xué)者傾向于雌激素受體的正常表達(dá)對肝癌的發(fā)生發(fā)展有抑制作用，但具體機(jī)制仍未完全明確。激素治療是靶向治療癌癥的一種重要方法[26，27]。我們認(rèn)為，進(jìn)一步明確雌激素和雌激素受體對肝癌的調(diào)控機(jī)制，將可能為體內(nèi)耐受的抗肝癌藥物的開發(fā)提供重要的理論依據(jù)，最終，為男性和女性肝癌患者提供個(gè)性化治療的新方向。