血清PSA 及尿PCA3、TMPRSS2-ERG 融合基因在前列腺穿刺活檢中的應(yīng)用研究進(jìn)展

覃桂錦，夏成興，黑煒翔，楊宗盛，楊德林

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科二病區(qū)，云南 昆明）

0 引言

作為一種臨床常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)癌癥，前列腺癌惡性?xún)A向極高，嚴(yán)重危害男性健康，為了改善患者的生存及預(yù)后，需要早期對(duì)該疾病進(jìn)行診斷及治療。目前，臨床在對(duì)前列腺癌進(jìn)行診斷時(shí)，采用的主要方法為PSA以及穿刺活檢。近年來(lái)研究又發(fā)現(xiàn)了許多新的腫瘤診斷標(biāo)志物，如尿PCA3、TMPRSS2-ERG融合基因等，現(xiàn)對(duì)這些診斷標(biāo)志物在前列腺穿刺活檢中的應(yīng)用進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 前列腺特異性抗原（PSA）

PSA是一種絲氨酸蛋白酶，主要由前列腺腺管及腺泡上皮分泌，能夠?qū)е虑傲邢偕掀ぜ?xì)胞增生或前列腺上皮血屏障破壞的因素均可引起血清PSA水平升高。PSA檢測(cè)陽(yáng)性率比較好，而且操作簡(jiǎn)便，是臨床診斷前列腺惡性腫瘤及其預(yù)后復(fù)發(fā)的一種最為常用的標(biāo)志物，但PSA水平變化受多種因素影響，會(huì)造成血清PSA水平升高的情況包括前列腺炎、急性尿潴留、膀胱鏡檢查、DRE或按摩等，其他如年齡、前列腺體積也會(huì)對(duì)其造成一定的影響。當(dāng)以血清PSA>4ng/ml為參考值時(shí)，臨床漏診率為25%；當(dāng)PSA值位于臨床診斷灰區(qū)的4-10ng/ml時(shí)，僅有30%的患者被診斷為前列腺癌[1],此時(shí)若盲目地行診斷性前列腺穿刺活檢術(shù)會(huì)給70%患者帶來(lái)不必要的痛苦。因此，臨床上引入FPSA/TPSA、PSAD用以進(jìn)一步提高診斷前列腺癌的敏感指標(biāo),研究證明FPSA/TPSA比值越小，越有較大的惡性可能。劉欣等[2]認(rèn)為T(mén)PSA結(jié)合FPSA/TPSA<0.16，可以在保證檢測(cè)敏感性和特異性的前提下，使前列腺增生和前列腺癌的鑒別水平提升，讓一些TPSA升高的不明顯的患者不用急于進(jìn)行前列腺穿刺活檢，在最大程度上降低患者的痛苦。謝贛生等[3]選擇非前列腺癌且年齡≥40歲的22055例患者進(jìn)行體檢，發(fā)現(xiàn)0.18-1.00為我國(guó)男性FPSA/TPSA的正常范圍。但Kang等[4]指出，F(xiàn)PSA/TPSA值會(huì)受到前列腺體積的影響，患者的前列腺體積<40ml時(shí)的TPSA為4.0-10.0ng/ml，在前列腺癌與良性前列腺疾病的鑒別中，F(xiàn)PSA/TPSA測(cè)定具有非常重要的作用。但是在前列腺體積>40ml時(shí)，F(xiàn)PSA/TPSA比值在前列腺良、惡性疾病間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明這時(shí)進(jìn)行FPSA/TPSA比值的測(cè)定對(duì)于診斷前列腺癌沒(méi)有作用，可以適當(dāng)將穿刺針數(shù)增加以提高陽(yáng)性率。PSAD即血清總PSA值與前列腺體積比值，PSAD正常值<0.15，當(dāng)PSA在正常高限或輕度增高時(shí)，可用PSAD來(lái)決定是否進(jìn)行活檢或隨訪(fǎng)。

2 PCA3

PCA3是由Bussemakers 等在1999年借助基因展示技術(shù)發(fā)現(xiàn)的[5]，最開(kāi)始以DD3（differential display code，3）命名，定位于常染色體的9q21-22，在前列腺上皮內(nèi)表達(dá)一種非編碼mRNA。PCA3具有前列腺組織特異性，PCA3 mRNA在前列腺癌細(xì)胞和轉(zhuǎn)移灶中均呈特異性高表達(dá)，在正常前列腺、BPH組織中不表達(dá)或低表達(dá)，而在心、肺、肝、腎等10多種人體組織及外周血淋巴細(xì)胞均未檢測(cè)到PCA3 mRNA表達(dá)，為目前已知的特異性診斷前列腺癌腫瘤標(biāo)志物[6，7]。在臨床上，通過(guò)RT-PCR法對(duì)患者前列腺按摩后得到的尿液樣本進(jìn)行檢測(cè)，并準(zhǔn)確量化PCA3mRNA水平，可以對(duì)前列腺穿刺活檢結(jié)果進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，另外這種檢測(cè)方法不具有侵入性，因此臨床應(yīng)用價(jià)值較高[8]。有研究還表明，PCA3mRNA的水平會(huì)隨著前列腺癌病情的加重呈現(xiàn)出升高的趨勢(shì)，表明在前列腺癌病例分級(jí)的確定上PCA3可能有潛在的作用[9]。而關(guān)于選取PCA3的最佳截?cái)嘀底鳛榇┐讨刚鬟€有爭(zhēng)議，如果選擇較低的PCA3截?cái)嘀担谑乖\斷前列腺癌的敏感性提高的同時(shí)，會(huì)使診斷的特異性下降，而且不會(huì)使總的診斷準(zhǔn)確性提升[10，11]。相反，另外有些學(xué)者認(rèn)為截?cái)嘀蹈?，那么特異性也更高，能夠?qū)⒁恍┎槐匾拇┐瘫苊?，但?huì)相應(yīng)提高侵襲性前列腺癌漏診率[12]。Crawford等[13]研究分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCA3評(píng)分10作為最佳截?cái)嘀?，其敏感性?6.5%，特異性為36.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為49.6%，陰性預(yù)測(cè)值為79%；Merdan等[14]發(fā)現(xiàn)，如果患者初次進(jìn)行前列腺穿刺活檢呈陰性，當(dāng)PCA3取值20時(shí),能夠使將近一半的患者避免再次進(jìn)行穿刺活檢；Roobol等[15]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCA3評(píng)分35是最佳截?cái)嘀?，其敏感性?8.0%，特異性為55.7%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為48.5%，陰性預(yù)測(cè)值為81.4%。總之，在診斷可疑前列腺癌患者時(shí)，PCA3檢測(cè)的效果更好，應(yīng)用價(jià)值更高，而尿液檢測(cè)PCA3不具有侵入性，使患者診療的依從性有效提升。由此可以看出，PCA3是對(duì)指導(dǎo)是否進(jìn)行前列腺穿刺活檢較好的腫瘤標(biāo)志物。

3 TMPRSS2-ERG 融合基因

Tomlins等[16]于2005年采用熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)方法所證實(shí)，在前列腺癌中會(huì)出現(xiàn)跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)基因和成紅細(xì)胞病毒E26致癌物(er ythroblastosisvirus E26 oncogen，ERG)基因的融合現(xiàn)象，形成TMPRSS2-ERG(T-E)融合基因。該基因有大約50%的發(fā)生率，具有前列腺癌特異性且出現(xiàn)在腫瘤發(fā)生早期，在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用, 可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增生、分化、凋亡以及血管生成等多個(gè)過(guò)程。T-E具有較高的前列腺癌特異性，在肺癌、腎癌、膀胱癌等腫瘤中都沒(méi)有檢測(cè)出，該基因也不會(huì)在正常前列腺上皮細(xì)胞中出現(xiàn)，但是能夠在各種病理類(lèi)型的前列腺癌及其癌前病變中檢測(cè)出來(lái)，所以T-E檢測(cè)可以作為前列腺癌鑒別診斷的特異性指標(biāo)[17]，在前列腺癌患者的尿液中能夠檢測(cè)到該基因，研究表明，TMPRSS2-ERG融合基因作為單一標(biāo)記物應(yīng)用時(shí)，診斷前列腺癌的特異性較高，但是具有較低的敏感性。Sanguedolce等[18]在對(duì)前列腺癌進(jìn)行診斷時(shí)，聯(lián)合檢測(cè)血PSA、尿PCA3及TMPRSS2-ERG，最終達(dá)到80%的診斷靈敏度，90%的特異度。Selin等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用尿液TMPRSS2-ERG評(píng)分（尿液TMPRSS2-ERG與PSAmRNA的比值）能夠使不必要的重復(fù)穿刺減少64.7%。說(shuō)明T-E對(duì)指導(dǎo)前列腺穿刺活檢有一定的指導(dǎo)作用。

4 小結(jié)

總之，PSA的數(shù)值判斷及經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢仍是作為PCa診斷應(yīng)用最廣泛的方法，即使臨床上引用了FPSA/TPSA、PSAD等數(shù)值，PSA作為前列腺的早期診斷，敏感性仍有所不足，而對(duì)尿PCA3及T-E的研究提高了對(duì)PCa診斷的特異性和敏感性，具有非常重要的臨床意義。隨著人們對(duì)新的前列腺腫瘤標(biāo)志物的研究，制定一套標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、個(gè)體化的操作方案，避免更多不必要的穿刺及減少漏診率，將極大提高PCa早期診斷能力及減輕廣大患者不必要的痛苦。