淺談無法手術(shù)切除肝門膽管惡性狹窄的內(nèi)鏡治療策略

夏明星，胡 冰

（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院消化內(nèi)科 內(nèi)鏡科，上海 200438）

肝門膽管惡性狹窄可由多種惡性腫瘤引起，包括肝門膽管癌、膽囊癌、肝細(xì)胞肝癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌及其他轉(zhuǎn)移性腫瘤等。疾病早期往往無癥狀，所以難以早期診斷。一經(jīng)確診，大多數(shù)病人失去了根治的機(jī)會(huì)，預(yù)后很差[1-2]。手術(shù)切除是肝門膽管惡性狹窄病人唯一的根治療法，然而臨床上只有少數(shù)病人能獲得根治性切除的機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)放療和化療對(duì)于其提高生存期的療效十分有限。內(nèi)鏡治療目前逐漸成為無法手術(shù)切除病人的主要姑息治療手段[3]。我國(guó)是全球肝門膽管惡性狹窄疾病發(fā)生率和病死率較高的國(guó)家[4]，且有逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重危害生命健康。目前肝門膽管惡性狹窄的臨床診治存在早期難以診斷、治療困難等困境，致使近年來臨床預(yù)后無明顯改善。本文著眼于無法手術(shù)切除的肝門膽管惡性狹窄疾病的內(nèi)鏡治療，探討內(nèi)鏡毀損治療和內(nèi)鏡支架引流模式。

無法手術(shù)切除的肝門膽管惡性狹窄的內(nèi)鏡毀損治療

傳統(tǒng)的化療和放療對(duì)于無法手術(shù)切除的肝門膽管惡性狹窄未能獲得滿意的生存效益[5-6]。其內(nèi)鏡毀損治療包括光動(dòng)力治療 （photodynamic therapy,PDT）和射頻消融（radiofrequency ablation,RFA）治療。研究顯示其在腫瘤的生存獲益方面有一定的前景[7-9]。

PDT的原理是：注射入病人體內(nèi)的光敏劑被吸收后，選擇性聚集于惡性腫瘤部位。經(jīng)一定波長(zhǎng)的激光照射后，激發(fā)光敏反應(yīng)，產(chǎn)生自由基和單態(tài)氧，引起組織凋亡或壞死，使腫瘤的滋養(yǎng)血管閉塞，并激發(fā)機(jī)體免疫功能[7]。2003年，Ortner等[7]報(bào)道了第一項(xiàng)針對(duì)肝門膽管癌PDT的RCT研究，Photofrin作為光敏劑。共納入70例無法手術(shù)切除肝門膽管癌病人。其中39例被隨機(jī)分為支架+光動(dòng)力組以及單純支架組，31例進(jìn)行光動(dòng)力+支架的非隨機(jī)研究。結(jié)果顯示支架+光動(dòng)力組中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于單純支架組（493 d比98 d），支架+光動(dòng)力組耐受性良好，只有少數(shù)非致命性并發(fā)癥發(fā)生，其中皮膚光毒性的發(fā)生率為10%。2005年，Zoepf等[8]報(bào)道第2項(xiàng)Photosan作為光敏劑的RCT研究，同樣針對(duì)無法手術(shù)切除的32例肝門部膽管癌病人。結(jié)果顯示光動(dòng)力組中位時(shí)間也顯著延長(zhǎng)（21個(gè)月比7個(gè)月）。光動(dòng)力組有4例出現(xiàn)感染相關(guān)并發(fā)癥，而對(duì)照組只有1例。大多數(shù)通過抗生素可控制感染；未觀察到皮膚光毒性。2006年，Witzigmann等[10]報(bào)道包含184例病人的大樣本回顧性研究，分為手術(shù)治療組、單純支架治療組、光動(dòng)力+支架治療組，對(duì)預(yù)后進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，R0切除病人預(yù)后最佳，5年生存率達(dá)到27%；光動(dòng)力+支架治療與單純支架治療比較，明顯延長(zhǎng)生存期（360 d比192 d，P＜0.01）；光動(dòng)力+支架治療與非根治手術(shù)切除（R1/R2）生存期相似（360 d 比 366 d,P＞0.05）。

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）引導(dǎo)下的RFA是近10年來報(bào)道的新治療方法。其原理是將一根射頻消融導(dǎo)管通過內(nèi)鏡導(dǎo)入膽管中。通過高頻電流使組織中帶電粒子高速運(yùn)動(dòng)形成高溫場(chǎng)，導(dǎo)致腫瘤組織脫水、凝固、壞死。研究表明，ERCP引導(dǎo)RFA可改善肝外膽管癌病人的總體生存時(shí)間，安全性令人滿意[9，11-12]。 Sharaiha等[11]對(duì) 66例膽管惡性狹窄病人，包括37例膽管癌病人，進(jìn)行RFA與金屬支架置入的回顧性對(duì)比研究。結(jié)果顯示RFA是獨(dú)立的生存預(yù)測(cè)因素；兩組并發(fā)癥均較輕微，發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將其臨床發(fā)現(xiàn)與美國(guó)國(guó)家癌癥協(xié)作注冊(cè)（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡RFA治療改善膽管癌病人中位生存時(shí)間（17.7個(gè)月比6.2個(gè)月，P＜0.000 1）[12]。 2018 年，Yang 等[9]報(bào)道目前唯一的不能切除的肝外膽管癌病人的隨機(jī)對(duì)照研究 （65例）。結(jié)果顯示RFA+支架植入組的平均生存時(shí)間明顯優(yōu)于單純支架組[（13.2±0.6）個(gè)月比（8.3±0.5）個(gè)月]。 多變量分析顯示，RFA 的使用是影響生存的主要保護(hù)因素，兩組并發(fā)癥發(fā)生率相似。但這些研究大多樣本量小，具有很多異質(zhì)性。仍有若干RFA的問題未解。如內(nèi)鏡引導(dǎo)RFA是否對(duì)所有類型膽管惡性狹窄均有延長(zhǎng)生存時(shí)間的作用？RFA需幾個(gè)療程？RFA后需放置什么類型的支架？因此，筆者近期開展了一項(xiàng)目前世界上最大樣本量的回顧性研究，嘗試回答這些問題?？偣布{入2012年1月至2019年6月接受ERCP的968例無法手術(shù)切除的膽管惡性狹窄病人。其中174例接受RFA+支架置入術(shù)，794例單純支架置入術(shù)。結(jié)果顯示，肝門膽管癌組、遠(yuǎn)端膽管癌組和壺腹癌組的生存時(shí)間均有改善（P＜0.01），而膽囊癌、肝細(xì)胞肝癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、胰腺癌和其他轉(zhuǎn)移癌等5個(gè)亞組生存時(shí)間無明顯改善（P＞0.05）。經(jīng)RFA治療的肝外膽管癌和壺腹癌病人的支架類型（金屬或塑料）和RFA治療次數(shù)（1 次、2 次、3 次、≥3 次）對(duì)生存時(shí)間無明顯影響（P＞0.05）。目前此項(xiàng)研究結(jié)果正在國(guó)際期刊投稿過程中。

無法手術(shù)切除的肝門膽管惡性狹窄的內(nèi)鏡支架引流

由于復(fù)雜的膽道梗阻、不完全引流和術(shù)后膽管炎的高風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)鏡支架置入術(shù)在該病人群體中極具挑戰(zhàn)性。與經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流術(shù)相比，更符合生理，無體液丟失，病人生活更方便。內(nèi)鏡支架引流已成為無法手術(shù)切除的肝門膽管惡性梗阻病人姑息性減黃的主要方法之一。然而目前對(duì)于最佳內(nèi)鏡引流方式，包括支架類型（塑料或金屬）和引流范圍（單側(cè)或雙側(cè)）仍存在爭(zhēng)議。

2012年，Sangchan等[13]關(guān)于肝門膽管癌的RCT研究顯示，金屬支架54例，塑料支架54例，金屬支架組比塑料支架組的通暢期較長(zhǎng)，中位生存時(shí)間也較長(zhǎng)。2013年，Mukai等[14]關(guān)于肝門膽管癌的RCT研究顯示，各有30例分別使用金屬支架和塑料支架進(jìn)行引流，金屬支架組通暢期較長(zhǎng)、干預(yù)次數(shù)較少、性價(jià)比較高。因此，金屬支架在總體上優(yōu)于塑料支架。

2001年，de Palma等[15]使用塑料支架治療肝門膽管惡性狹窄的RCT研究顯示，與單側(cè)支架相比，雙側(cè)支架的技術(shù)成功率和臨床成功率并無優(yōu)勢(shì)，早期不良事件發(fā)生率較高。因此，認(rèn)為無法手術(shù)切除的肝門膽管惡性狹窄病人常規(guī)置入多個(gè)塑料支架不合理。2013年，Mukai等[14]發(fā)表第2項(xiàng)使用塑料支架和金屬支架的RCT研究，顯示單側(cè)與雙側(cè)支架置入的支架通暢性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但約50%單側(cè)引流病人需進(jìn)一步雙側(cè)引流來治療黃疸或膽管炎。2017年，第3項(xiàng)Lee等[16]的RCT研究主要使用金屬支架。雙側(cè)支架術(shù)后臨床成功率和支架通暢率較高，但生存率未提高。這3項(xiàng)RCT研究得出相互矛盾的結(jié)果，可能是由于支架類型、使用技術(shù)、入組病人的不均一性以及相對(duì)較小的樣本量。所以，目前對(duì)于無法手術(shù)切除肝門膽管惡性狹窄的病人，單側(cè)引流還是雙側(cè)引流仍存在爭(zhēng)議。

因此，為深入研究無法手術(shù)切除肝門膽管惡性狹窄病人的最佳內(nèi)鏡引流模式，筆者所在單位牽頭完成一項(xiàng)大型、多中心、回顧性隊(duì)列研究[17]。納入肝門膽管癌、肝細(xì)胞肝癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、膽囊癌和肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤5種腫瘤，比較單側(cè)金屬支架置入（unilateral metal stent,UMS）、雙側(cè)金屬支架置入（bilateral metal stent,BMS）、單側(cè)塑料支架置入（unilateral plastic stent,UPS）與雙側(cè)塑料支架置入（bilateral plastic stent,BPS）4種內(nèi)鏡支架置入方法。筆者回顧4個(gè)三級(jí)中心1 239例接受晚期肝門膽管惡性狹窄病人內(nèi)鏡支架置入術(shù)。將633例符合條件的病人分為BMS組、UMS組、BPS組和UPS組。為使4組基線資料更均衡，筆者進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配。BMS組、UMS組、BPS組和UPS組的臨床成功率分別為98.9%、83.5%、71.4%和 65.4%（P＜0.001）。無癥狀支架通暢中位時(shí)間分別為 9.6、6.8、4.6 和 4.2 個(gè)月（P＜0.001）。 病人的中位生存期分別為 7.1（95%CI：6.0～8.2）、4.4（95%CI：3.8～4.9）、4.1（95%CI：2.9～5.2）和 2.7（95%CI：1.8～3.7）個(gè)月（P=0.001）。金屬支架組在所有結(jié)果參數(shù)上均優(yōu)于塑料支架組 （P≤0.001）；在臨床成功率（P=0.024）、支架通暢期（P=0.018）和生存時(shí)間（P=0.040）方面，雙側(cè)支架優(yōu)于單側(cè)支架。本研究表明，在技術(shù)上可行的情況下，BMS置入術(shù)是治療不能手術(shù)的肝門膽管惡性狹窄病人的首選方法。此項(xiàng)研究結(jié)果于2020年初正式在線發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊上。

同時(shí)，由于膽管炎是肝門膽管惡性狹窄病人ERCP術(shù)后最常見的嚴(yán)重不良事件，應(yīng)高度重視。筆者在國(guó)際上首次系統(tǒng)性地研究了肝門膽管惡性狹窄病人ERCP術(shù)后急性膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究納入502例無法手術(shù)切除的高位肝門部膽管惡性狹窄病人（BismuthⅡ～Ⅳ型），其過去16年間在兩個(gè)內(nèi)鏡中心接受內(nèi)鏡支架治療。ERCP術(shù)后膽管炎及其嚴(yán)重程度根據(jù)東京指南[19]進(jìn)行分級(jí)。結(jié)果顯示，108例（21.5%）發(fā)生ERCP術(shù)后膽管炎，其中輕度膽管炎 51例（10.1%），中度膽管炎42例（8.4%），重度膽管炎15例（3.0%）。多變量分析顯示，金屬支架置入與塑料支架相比，相對(duì)危險(xiǎn)度0.328,95%CI：0.200～0.535，P＜0.001，Bismuth Ⅳ型與Ⅲ/Ⅱ型相比，相對(duì)危險(xiǎn)度2.499,95%CI：1.150～5.430。兩者是急性ERCP術(shù)后膽管炎和急性中、重度膽管炎的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。與未發(fā)生膽管炎的病人相比，發(fā)生ERCP術(shù)后膽管炎的病人臨床成功率較低（86.3%比 41.7%，P＜0.001），早期死亡率較高（6.5%比0.5%，P＜0.001），支架通暢期較短 （4.9個(gè)月比6.4個(gè)月，P＜0.001），總生存時(shí)間較短（2.6 個(gè)月比 5.2 個(gè)月，P＜0.001）。因此筆者認(rèn)為，高位肝門膽管惡性狹窄的病人經(jīng)內(nèi)鏡支架置入后，約21.5%可能發(fā)生急性膽管炎，應(yīng)高度重視。BismuthⅣ型病人ERCP術(shù)后膽管炎風(fēng)險(xiǎn)很高，但可通過使用金屬支架來降低風(fēng)險(xiǎn)。

展 望

在內(nèi)鏡腫瘤毀損方面，目前有些問題尚未明確。如PDT對(duì)哪些類型膽管惡性腫瘤有效？PDT或RFA的最佳方案（包括能量、療程等）是什么？PDT和RFA的療效孰優(yōu)孰劣？PDT聯(lián)合RFA能否進(jìn)一步改善病人的生存時(shí)間？

在內(nèi)鏡支架引流方面，也有尚未解決的問題：金屬支架堵塞后的最佳干預(yù)方式是什么？是否有藥物可降低金屬支架的堵塞率？新型全覆膜金屬支架能否應(yīng)用于肝門膽管來克服非覆膜支架不能取出的缺點(diǎn)？因此，需更多的大樣本、前瞻性、RCT臨床研究來提供更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

總之，無法手術(shù)切除的肝門膽管惡性狹窄病人預(yù)后很差，目前的治療手段還非常有限。未來選擇性采用內(nèi)鏡腫瘤毀損方法（如PDT或RFA），使腫瘤體積縮小，然后再放置合適的支架來保持膽管通暢，同時(shí)聯(lián)合系統(tǒng)性抗腫瘤治療，在改善肝門膽管腫瘤的臨床預(yù)后上將發(fā)揮越來越大的作用。