膽胰管匯合部疾病與膽囊切除術(shù)后綜合征關(guān)系的認識

張 誠，楊玉龍

（同濟大學附屬東方醫(yī)院膽石病中心 同濟大學醫(yī)學院膽石病研究所，上海 200120）

歐美西方國家于19世紀80年代開始應(yīng)用膽囊切除術(shù)治療膽囊疾病并獲得良好效果。1987年，法國Mouret醫(yī)師首次在人體成功實施腹腔鏡膽囊切除術(shù)后，該手術(shù)得到快速發(fā)展，并一躍成為膽囊良性疾病治療的金標準[1]。膽囊切除術(shù)后有10%～30%的病人原有癥狀未消失，或出現(xiàn)一組新的臨床癥狀，包括輕度非特異性消化道癥狀，如餐后腹脹、消化不良、惡心、噯氣、大便次數(shù)增多等，以及特異性膽道癥狀，如上腹部或右上腹疼痛、右側(cè)肩背部放射痛、膽道感染或黃疸等[2]。受當時檢查和診斷技術(shù)水平的限制，其病因并未明確。1950年，Pribram將上述一組臨床癥狀稱為膽囊切除術(shù)后綜合征（post cholecystectomy syndrome,PCS），認為可能與Oddi括約肌功能失調(diào)有關(guān)[3]。隨著超聲、CT、MRCP檢查等醫(yī)學影像學及內(nèi)鏡技術(shù)的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)部分PCS病人存在留置膽囊管過長、殘余膽囊、膽囊管結(jié)石、膽總管結(jié)石、膽管狹窄等膽道病變，上述因素解除后，其不適癥狀也得到明顯改善[4]。但影像學檢查結(jié)果陰性的病人，因病因不明確仍得不到有效治療而飽受痛苦，甚至出現(xiàn)誤診、誤治。膽胰管匯合部作為膽胰系統(tǒng)的特殊結(jié)構(gòu)，在控制膽汁、胰液排泄和調(diào)節(jié)膽管、胰管壓力方面具有重要作用。其解剖結(jié)構(gòu)、生理功能異常及病理性改變，會影響膽汁排泄，導(dǎo)致膽道高壓，與PCS及膽石的發(fā)生有明確的相關(guān)性[5-6]。內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展及應(yīng)用，逐漸揭開了這一隱蔽區(qū)域的神秘面紗。膽胰管匯合部雖區(qū)域狹小，卻隱藏多種疾病，如炎癥、畸形、損傷、結(jié)石、功能障礙及腫瘤等。對這一區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu)及病理生理改變逐步認識，有助于對PCS的全新認知[7]。本文以膽胰管匯合部為切入點，結(jié)合筆者在PCS及膽胰管匯合部疾病中的診治經(jīng)驗，重新認識PCS的病因及治療。

膽胰管匯合部疾病及與PCS的關(guān)系

正常的膽道是一個完整的輸送膽汁系統(tǒng)。膽道系統(tǒng)內(nèi)流動的膽汁屬于牛頓流體（即水、乙醇、輕質(zhì)油等一類液體），符合流體力學Poiseuille定律，公式為 Q=πr4（P1－P2）/（8Lη）（Q 為液體流量，r為管道半徑，P1為管頭壓力，P2為管尾壓力，L為管道長度，η為黏滯系數(shù)）[8-9]。肝細胞分泌膽汁，正是在膽汁分泌壓力差的作用下首先經(jīng)膽管流入膽囊濃縮和儲存。進食后，膽囊收縮，Oddi括約肌舒張，儲存于膽囊及膽總管內(nèi)的膽汁以射流形式排入十二指腸。因此，肝臟血流、膽囊收縮能力及Oddi括約肌舒張狀態(tài)是影響膽汁流量的關(guān)鍵因素[10]。膽囊切除在一定程度上引起膽道流體力學的變化。但在肝細胞分泌壓的作用下，當膽總管壓力超過Oddi括約肌承受范圍時，Oddi括約肌被動舒張，膽總管內(nèi)膽汁仍可以射流的形式排入十二指腸，但其開放次數(shù)明顯增多，以維持正常的膽總管壓力[11]。內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，膽胰管匯合部位既存在先天性疾病也存在后天獲得性疾病，有器質(zhì)性疾病也有功能性疾病，有良性或惡性疾病，也有腔內(nèi)或腔外疾病。如十二指腸乳頭炎（duodenal papillitis,DP）、十二指腸乳頭旁憩室（periampullary diverticula,PAD）、Oddi括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction,SOD）、隱匿性胰膽反流 （occult pancreaticobiliary reflux,OPBR）、壺腹內(nèi)結(jié)石、十二指腸乳頭腫瘤等。膽胰管匯合部疾病的共同結(jié)果是引起膽汁排泄障礙及淤積、膽道高壓，進而出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱、黃疸等類似PCS表現(xiàn)。即使切除膽囊，該部位癥狀及病理改變?nèi)源嬖?，甚至由于膽道流體力學的改變而加重[8]。

一、DP

DP泛指十二指腸乳頭的急、慢性炎性改變，是引起PCS和不明原因腹痛的常見原因。其發(fā)病機制尚不完全清楚，但與結(jié)石的機械性刺激，乙醇、胃酸等化學性刺激，幽門螺桿菌等細菌生物性刺激相關(guān)[12]。DP腹部超聲、CT、磁共振等影像學檢查往往呈陰性。十二指腸鏡是目前診斷DP的主要方法，鏡下表現(xiàn)為乳頭水腫、充血、腫大、糜爛、萎縮等[13]。根據(jù)鏡下十二指腸乳頭的形態(tài)及病理學改變，筆者將DP分為5種類型：①單純性乳頭炎，屬于輕型或病變早期，乳頭黏膜充血、水腫。②化膿性乳頭炎，乳頭水腫,黏膜出現(xiàn)糜爛、潰瘍、內(nèi)瘺形成。③增生性乳頭炎,乳頭肥厚,質(zhì)地尚柔軟。④硬化性乳頭炎，質(zhì)地堅韌。⑤縮窄性乳頭炎，乳頭萎縮，黏膜皺襞扁平，開口僵硬，質(zhì)地較韌。切開刀或造影導(dǎo)管進入阻力較大，造影檢查時膽總管下端影像提示狹窄、造影劑排泄緩慢或阻滯。單純性乳頭炎往往與膽管炎、胰腺炎、胃十二指腸炎等同時存在，其病理過程主要表現(xiàn)為以下幾種：①單純性乳頭炎經(jīng)抗感染、抑酸等藥物治療完全緩解；②單純性乳頭炎治療不及時，可發(fā)展為化膿性乳頭炎；③單純性乳頭炎病因未去除，反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致乳頭肌纖維化、瘢痕肌狹窄，發(fā)展為藥物治療無效的肥厚性、硬化性及萎縮性乳頭炎[12]；④乳頭炎引起長時間的膽汁淤積及膽管炎癥反應(yīng)，可誘發(fā)膽囊內(nèi)膽泥淤積，形成結(jié)石，形成DP-結(jié)石-DP的惡性循環(huán)，加重膽道梗阻[14]。

二、PAD

十二指腸憩室是指腸肌發(fā)育不全、內(nèi)在肌張力低下、退行性變，導(dǎo)致黏膜下肌層缺損。在腸腔內(nèi)高壓、腸腔外粘連帶牽拉等作用下，十二指腸降部腸壁從肌層缺損處向外延伸呈袋狀或囊狀結(jié)構(gòu)。60%～70%的憩室發(fā)生于降部的后內(nèi)側(cè)壁，十二指腸乳頭周圍2～3 cm處，稱為PAD，多見于50～59歲以上，隨病人就診年齡的增大，發(fā)生率呈逐漸上升趨勢[15]。PAD可引起膽汁排泄不暢及膽管高壓，是引起PCS的重要原因。可能機制主要是憩室內(nèi)食物對膽胰管結(jié)合部位的機械性壓迫，以及憩室內(nèi)細菌滋生、食糜發(fā)酵產(chǎn)生的乳酸、乙醇等物質(zhì)刺激乳頭誘發(fā)DP，使其張力、收縮力、節(jié)律均減弱，導(dǎo)致腸液反流及細菌感染[16]。通過上述機制，PAD可引起膽汁淤積、膽道高壓及細菌感染，繼發(fā)縮窄性乳頭炎、乳頭狹窄及功能不全、膽結(jié)石、黃疸等，加重PCS[17]。根據(jù)憩室與乳頭的關(guān)系，筆者將PAD分為3種類型。①十二指腸憩室旁乳頭：憩室起始部距離乳頭2.5 cm以內(nèi)；②十二指腸憩室內(nèi)乳頭：乳頭開口位于憩室內(nèi)，包括憩室側(cè)壁及憩室底部；③十二指腸憩室間乳頭：乳頭開口位于2個及以上憩室之間，乳頭是憩室的內(nèi)側(cè)壁。與腹部CT、MRCP檢查相比，十二指腸鏡檢查不僅可明確十二指腸憩室的數(shù)目、大小、深度及有無食糜殘留，還可觀察到憩室與乳頭的關(guān)系，是診斷PAD的直接證據(jù)。

三、膽管SOD

膽管SOD是指，無論有無膽囊切除病史，因Oddi括約肌功能發(fā)生異常，導(dǎo)致膽汁不暢，引起膽管高壓，主要表現(xiàn)為膽性腹痛、肝酶升高、膽管擴張。眾所周知，Oddi括約肌的運動主要由被動的基礎(chǔ)性收縮和此基礎(chǔ)上的主動緊張性收縮構(gòu)成，并受神經(jīng)和體液的雙重調(diào)節(jié)[18]。SOD則是括約肌去神經(jīng)性痙攣導(dǎo)致的間歇性、功能性膽管高壓變化。結(jié)果是損傷膽囊運動功能，影響膽汁代謝和排泄，改變膽汁成分等而促進結(jié)石形成。Oddi括約肌的長期痙攣以及膽石的形成可導(dǎo)致SOD轉(zhuǎn)變成十二指腸乳頭狹窄、硬化[12]。目前認為膽囊切除破壞膽道正常的流體力學。膽囊作為壓力的儲備功能喪失后，Oddi括約肌的微小收縮即可引起膽總管壓力明顯升高，誘發(fā)上腹部不適及疼痛。此外，與其他功能性疾病一樣，SOD病人也存在內(nèi)臟的高敏性。這類病人更具有焦慮、憂郁、多疑癥及神經(jīng)質(zhì)等精神心理因素。情緒的快速變化也可導(dǎo)致敏感的Oddi括約肌持續(xù)性收縮、痙攣，產(chǎn)生臨床癥狀。Cajal間質(zhì)細胞（interstitial cellsof Cajal,ICC）是最早在胃腸道發(fā)現(xiàn)一類特殊的細胞，具有胃腸起搏及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能[19]。近年研究發(fā)現(xiàn)，ICC在膽道系統(tǒng)的膽囊、膽囊管、Oddi括約肌等多處存在，并參與Oddi括約肌自主節(jié)律性運動的調(diào)控等。SOD的發(fā)病可能與Oddi括約肌上ICC數(shù)量減少及細胞結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[20]。根據(jù)膽源性疼痛是否伴有肝酶和影像學檢查異常，將膽管SOD分為經(jīng)典Ⅰ～Ⅲ型：Ⅰ型，膽源性腹疼，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶＞正常2倍，膽管直徑＞8 mm；Ⅱ型，除膽性疼痛外，還包括其中一項實驗室或影像學檢查指標；Ⅲ型，癥狀更輕，僅以反復(fù)腹痛為主訴，無肝酶或影像學檢查異常[21]。RomeⅣ重新修訂了SOD診斷標準[22]。與保守治療相比，內(nèi)鏡乳頭括約肌切開并不能使Ⅲ型病人明顯受益，而將Ⅲ型歸于廣義的功能性胃腸道疼痛范疇；與此相反，Ⅰ型病人存在器質(zhì)性膽道梗阻，即結(jié)構(gòu)狹窄證據(jù)，并不屬于功能性疾病，故將Ⅰ型也剔除，僅保留Ⅱ型，并細分為E1（膽囊功能障礙）、E2（膽管 SOD）、E3（胰腺 SOD）[22]。筆者臨床觀察到SOD病人的十二指腸乳頭較小、扁平或萎縮。除存在乳頭狹窄這類器質(zhì)性病變外，Oddi括約肌的運動功能障礙可能與Oddi括約肌皺襞萎縮相關(guān)。

四、OPBR

OPBR是指解剖上膽胰管正常匯合情況下發(fā)生的胰液膽汁反流。OPBR存在胰液膽汁反流、膽汁胰液反流以及膽汁胰液相互反流3種模式。生理情況下，胰管內(nèi)壓(2.94～4.90 kPa)(30～50 cmH2O)高于膽管內(nèi)壓 (2.74～2.94 kPa)(28～30 cmH2O)，因此OPBR更常見[23]。胰液反流入膽道系統(tǒng)會引起膽汁容量的增加，導(dǎo)致膽道高壓而發(fā)生PCS。此外，大量臨床研究顯示反流的胰酶被膽汁激活后，可引起膽囊及膽管黏膜增生、化生、不典型增生，誘發(fā)膽囊炎、膽管炎、膽結(jié)石、膽囊腺肌癥、膽囊癌等膽道系統(tǒng)疾病及相關(guān)癥狀[24]。目前，膽汁淀粉酶檢測是診斷OPBR的直接證據(jù)。與注射胰泌素MRCP檢查相比，具有簡單、廉價的優(yōu)點，被認為是診斷OPBR的金標準。膽汁淀粉酶的來源包括如下：肝臟分泌的血清淀粉酶、膽管及其周圍胰腺外腺體分泌的淀粉酶以及胰液反流入膽管的淀粉酶。目前正常人群水平膽汁淀粉酶尚未確定，但膽管及其周圍胰腺外腺體淀粉酶分泌量有限，且無肝臟疾病病人的水平幾乎等于血清淀粉酶。在此基礎(chǔ)上，筆者總結(jié)出OPBR的診斷標準：①MRCP或ERCP等影像學檢查證實膽胰管正常匯合；②膽汁淀粉酶高于血清淀粉酶上限值，即110 U/L[25]。

膽胰管匯合部疾病所致PCS的內(nèi)鏡治療

PCS的治療原則是消除病因、解除狹窄、通暢引流、控制感染[8]。根據(jù)不同的病因選擇適宜的治療方案，如藥物治療、內(nèi)鏡治療、介入治療、腹腔鏡或開腹手術(shù)等。膽胰流出道梗阻及胰膽反流引起的膽道高壓及炎癥反應(yīng)是膽胰管匯合部疾病出現(xiàn)PCS的根本原因，因此膽胰管匯合部疾病所致PCS治療的關(guān)鍵是解除膽胰流出道梗阻及胰膽反流。

一、內(nèi)鏡壺腹部括約肌切開術(shù)

內(nèi)鏡乳頭括約肌切開術(shù) （endoscopic sphincteropapillotomy,EST）是目前國內(nèi)治療膽胰管匯合部疾病的主要方式。作為有創(chuàng)性檢查及治療措施，如EST過度破壞膽管括約肌，勢必引起腸膽反流[26]。為了既保持Oddi括約肌的抗十二指腸液反流功能，又能解除膽汁流出道梗阻，常說的EST實則為內(nèi)鏡壺腹部括約肌切開 （endoscopic ampullary sphincterotomy,EAST）。對于膽胰管匯合部疾病引起的PCS病人，行EAST使乳頭呈現(xiàn)“哆開”狀。如乳頭壺腹部括約肌切開過小，未呈“哆開”狀，反而易導(dǎo)致術(shù)后切開處愈合和瘢痕形成，而再次狹窄或更狹窄[8]。對于表現(xiàn)為單純性膽囊炎的PCS病人，十二指腸鏡及造影檢查等如證實存在乳頭狹窄、DP、PAD等膽胰管匯合部疾病，通過實施EAST可改善膽囊排空能力，降低膽囊炎及膽石等發(fā)生率[27-28]。

二、內(nèi)鏡胰膽分流術(shù)

內(nèi)鏡胰膽分流術(shù)（endoscopic pancreaticobiliary separation,EPBS）是更精準的EAST，通過凝切混合電流逐步切開壺腹部括約肌至胰管括約肌開口，且膽胰管共同通道長度＜5 mm，并呈“哆開”狀[29]。EPBS主要用于OBPR所致PCS病人。多因素分析顯示，共同通道＞5 mm是發(fā)生OBRP的唯一危險因素[13]。實施EPBS可縮短共同通道，終止膽胰反流，從源頭治愈OBPR所致PCS癥狀，同時保留部分壺腹括約肌，并未破壞壺腹隔膜和膽管括約肌的功能，不會發(fā)生腸膽反流等并發(fā)癥[29]。

三、內(nèi)鏡乳頭球囊擴張術(shù)

縮窄性或硬化性乳頭炎病人的十二指腸乳頭多較小、扁平，其共同通道較短或分別開口，往往存在膽管括約肌狹窄，包括開口狹窄及膽管流出道狹窄。對于此類病人，應(yīng)實施EAST，解除乳頭開口狹窄，同時實施內(nèi)鏡乳頭球囊擴張術(shù)，并放置膽管支架預(yù)防狹窄復(fù)發(fā)。

結(jié) 語

綜上所述，PCS是一種臨床常見現(xiàn)象，多發(fā)生在膽囊切除術(shù)后，但亦可與膽囊疾病同時存在。膽胰管匯合部疾病往往導(dǎo)致膽汁流出道梗阻及胰膽反流，進而形成膽道高壓并誘發(fā)膽道系統(tǒng)炎癥，是產(chǎn)生PCS的部分根源。PCS病人常規(guī)影像學檢查陰性時，應(yīng)考慮存在膽胰管匯合部疾病的可能。十二指腸鏡檢查、膽道造影及膽汁淀粉酶檢查是診斷膽胰管匯合部疾病的重要方法。EAST、EPBS及內(nèi)鏡乳頭球囊擴張術(shù)是目前治療膽胰管匯合部疾病誘發(fā)PCS的有效治療方法。