胰膽管合流：人類又一個(gè)進(jìn)化缺陷？

田伏洲

（西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍普通外科中心，四川 成都 610083）

人類與其他動(dòng)物一樣，在億萬(wàn)年的進(jìn)化過(guò)程中，不斷改進(jìn)自身的解剖結(jié)構(gòu)及其功能，以便更好地適應(yīng)自然環(huán)境，求得生存和繁衍。但是，自然進(jìn)化具有較大的偶然性，不可能預(yù)先“設(shè)計(jì)”，甚至出現(xiàn)顧此失彼的遺憾。醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)人類在解剖結(jié)構(gòu)上存在不少“進(jìn)化缺陷”，如直立行走雖然解放了人類的雙手，但上半身重量的增加引起腰椎疾病、腹股溝疝及下肢靜脈曲張等疾病。又如，氣管和食管的合流與交叉，雖然有利于語(yǔ)言的發(fā)展，但造成每年上百萬(wàn)幼兒及老年呼吸道異物窒息死亡。在肝膽和胰腺兩大消化器官同時(shí)存在的脊椎動(dòng)物中，都存在一個(gè)膽管和胰管以什么方式匯入腸道的選擇。分類方法繁多，大致分為“分流入腸”與“合流入腸”兩大類。前者是膽管和胰管各自匯入腸腔，后者是膽管和胰管先匯合成“共同通道（common channel，CC）”再開(kāi)口于腸腔?，F(xiàn)在已知?jiǎng)游锓至魅肽c更常見(jiàn)。在人類，據(jù)統(tǒng)計(jì)“分流入腸”約占45%，“合流入腸”約占55%[1]。合流占多數(shù)，這是不是向“高級(jí)”進(jìn)化的結(jié)果？但考慮到動(dòng)物界的生食天性可能需要更強(qiáng)的消化力，那么“合流”者也許是退化。值得關(guān)注的是，哪一種方式對(duì)人類更完美。很遺憾，臨床證據(jù)表明，合流入腸的方式不但難言完美，反而給人類帶來(lái)很多麻煩。且似乎CC越長(zhǎng)，問(wèn)題越大。這種進(jìn)化缺陷被稱為胰膽管匯合異常 （pancreaticobiliary maljunction,PBM）。1969年，Babbitt[2]報(bào)道胰膽管合流可給人類帶來(lái)諸如膽總管囊腫之類的不良后果。隨著影像檢查和內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，學(xué)術(shù)界對(duì)這一結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入研究。發(fā)現(xiàn)除膽總管囊腫外，其他多種膽胰疾病都與此有關(guān)。為此，日本學(xué)者于1978年專門成立了PBM研究會(huì)。國(guó)內(nèi)也于20世紀(jì)90年代開(kāi)始有相關(guān)的研究報(bào)道[3-4]。深入研究不但為此類疾病的病因?qū)W研究提供新的線索，也為相應(yīng)的治療措施提供重要的科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)將近年來(lái)國(guó)內(nèi)、外相關(guān)研究及有待進(jìn)一步探討的問(wèn)題歸納如下，希望能進(jìn)一步研究討論。

PBM的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

1994年，日本PBM研究會(huì)（The Japanese Study Group on Pancreaticobiliary Maljunction,JSPBM）將PBM定義為，胚胎發(fā)育時(shí)胰管和膽管在十二指腸壁外高位匯合，形成過(guò)長(zhǎng)的CC。使位于腸壁內(nèi)的乳頭括約?。∣ddi括約?。o(wú)法對(duì)匯合口發(fā)揮管控作用，導(dǎo)致胰液和膽汁在兩管腔之間交互反流，繼而造成膽道或胰腺的各種病理改變。因此，目前公認(rèn)PBM的診斷如下：①在胰膽管影像學(xué)檢查中，顯示過(guò)長(zhǎng)的CC。②解剖上胰膽管匯合點(diǎn)位于十二指腸壁外。③膽汁中淀粉酶濃度過(guò)高可作為輔助標(biāo)準(zhǔn)[5]。在“合流”人群中，CC 的長(zhǎng)度 4.4 mm（1～12 mm）[6]。 為統(tǒng)一PBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前將＞10 mm作為異常CC[7]。

怎樣測(cè)量CC的具體長(zhǎng)度？目前能顯示出CC的方法主要采用各種有創(chuàng)的胰膽管造影技術(shù)：①術(shù)中膽道造影和術(shù)后經(jīng)T管膽道造影，偶爾可有胰管同時(shí)顯影，從而獲得CC的顯影[8]；②逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）；③經(jīng)皮經(jīng)肝膽道造影。但這些有創(chuàng)檢查難以廣泛開(kāi)展，制約了臨床研究的深入開(kāi)展。磁共振膽胰管造影，雖然由于CC腔內(nèi)不存留液體而顯影不滿意，但作為無(wú)創(chuàng)檢查對(duì)PBM的研究大有幫助，各家醫(yī)院正在研究提高顯影率的方法[9]。超聲內(nèi)鏡雖是侵入性檢查，但可清晰掃描出胰膽管匯合口的確切位置及其與十二指腸壁的關(guān)系，并可進(jìn)行精準(zhǔn)測(cè)量[10]，應(yīng)作為診斷PBM的重要檢查。

值得注意的是，雖按尸檢統(tǒng)計(jì)“分流入腸”者約占一半，但臨床ERCP檢查發(fā)現(xiàn)胰膽分別開(kāi)口的比例則遠(yuǎn)低于此。其原因可能是，作為侵入性檢查，幾乎只用于胰膽疾病病人。是否說(shuō)明“分流”者較少發(fā)生胰膽疾??？總之，忽略了對(duì)約占半數(shù)的“分流入腸”關(guān)注。另有發(fā)現(xiàn)，PBM在西方人種的發(fā)病率極低，還不到亞洲人發(fā)病率的1%[11-12]。種族間差異如此大，也許可給相關(guān)專家研究人類起源提供幫助。因此，建議在今后研究“合流異?！钡耐瑫r(shí)，適當(dāng)關(guān)注：①人類胰腺膽道的發(fā)生學(xué)與組織胚胎學(xué)的基礎(chǔ)研究。②重視對(duì)“分流入腸”者胰膽疾病的研究，注意與“合流入腸”的區(qū)別。③一部分PBM病人并不合并膽管擴(kuò)張[5]。臨床表現(xiàn)也不明顯，但遠(yuǎn)期同樣可造成胰膽疾病，所以更值得關(guān)注。④正常CC的人群不一定沒(méi)有胰膽交互反流。筆者曾對(duì)12年間有CC長(zhǎng)度記錄的694例病人按其長(zhǎng)度分組研究，發(fā)現(xiàn)正常CC組也有相當(dāng)一部分存在胰膽交互反流[13]。說(shuō)明單純以CC長(zhǎng)度作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)有一部分漏診。所以，從臨床治療目的出發(fā)，應(yīng)把膽汁淀粉酶升高作為PBM的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)[14]。至于淀粉酶濃度的參考值，有建議將參考值定為8 000 U/L[7]。但筆者曾對(duì)帶T管的病人多次采樣發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)段的淀粉酶濃度有較大差別，說(shuō)明把對(duì)照值定得太高，可能漏掉部分嚴(yán)重反流的病例?？紤]到淀粉酶作為大分子難以通過(guò)血-肝屏障，說(shuō)明膽汁淀粉酶基本來(lái)源于反流的胰液。故建議以自身血清淀粉酶濃度的3倍作為對(duì)照值。

PBM相關(guān)疾病的研究

膽汁和胰液交互反流，是一系列膽胰疾病的根本原因。膽汁進(jìn)入胰管可能造成急性胰腺炎，這一現(xiàn)象早就被發(fā)現(xiàn)。1901年，Opei在1例急性胰腺炎死亡的病人尸檢中，發(fā)現(xiàn)在膽胰CC中有1枚嵌頓的膽結(jié)石，推斷胰腺炎的病因是膽汁反流進(jìn)入胰管激活胰酶，造成胰腺組織的“自身消化”。但這一學(xué)說(shuō)長(zhǎng)期未受重視，其原因是：①當(dāng)時(shí)臨床無(wú)能力在生前作出診斷；②質(zhì)疑胰管內(nèi)的壓力明顯高于膽管壓力，即使CC被堵塞，也應(yīng)是胰液注入膽管；③大部分胰腺炎并未發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)石嵌頓。為探討這一問(wèn)題，筆者進(jìn)行較深入的研究。首先，根據(jù)學(xué)術(shù)界的共識(shí)，動(dòng)物自身膽汁注入胰管可制成急性胰腺炎的動(dòng)物模型。在此基礎(chǔ)上以不同壓力將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自身膽汁注入胰管，可證實(shí)壓力大小與胰腺炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。然后，在同步動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物膽管胰管壓力的條件下，造成動(dòng)物主動(dòng)（如嘔吐）或被動(dòng)（如擠壓動(dòng)物的胸廓）增加腹壓，發(fā)現(xiàn)膽管壓力升高的幅度比胰管大10余倍。這有力地支持Opei的自身消化學(xué)說(shuō)[15-16]。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)緊密配合，在臨床治療上，也提出消除該異常膽胰反流治療急性胰腺炎的可行性。最初，對(duì)明確有結(jié)石嵌頓的病人，通過(guò)ERCP技術(shù)，于急性胰腺炎的早期階段，迅速去除嵌頓小結(jié)石，同時(shí)行鼻膽管引流減壓，即可阻斷急性胰腺炎“重型化”的進(jìn)程而得以迅速治愈[17]。以后，凡具有膽源性胰腺炎的可靠證據(jù)，且屬于胰腺壞死之前,均采用內(nèi)鏡治療，取得明顯療效[18]。在上述的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，筆者以較大的壓力將動(dòng)物自身膽汁注入胰管，可制成急性胰腺炎，壓力輕微時(shí)，則制成輕型胰腺炎[15-16]。由此得到的啟發(fā)是，對(duì)膽汁淀粉酶過(guò)高的慢性胰腺炎病人，通過(guò)內(nèi)鏡乳頭括約肌切開(kāi)（endoscopic sphincterotomy,EST）來(lái)縮短 CC，甚至將“合流入腸”矯正為“分流入腸”，從而滿意地治愈復(fù)發(fā)性胰腺炎。對(duì)于CC太長(zhǎng)，多次EST無(wú)法消除膽胰反流者，施行開(kāi)腹膽胰分流手術(shù)，即將膽管橫斷，作膽腸吻合，同樣取得滿意效果[19]。這有力證明慢性膽胰反流對(duì)胰腺也會(huì)造成持續(xù)傷害。由此進(jìn)一步推測(cè)，輕微膽胰反流，因壓力不夠很難直達(dá)胰體尾，必然只對(duì)胰頭造成慢性損害，類似于海浪的“近岸潮涌”。這是否與好發(fā)于胰頭的腫塊性胰腺炎，甚至胰頭癌有關(guān)？

另外，畢竟胰腺炎病人只是極少數(shù)，探討為什么大部分人雖存在這種進(jìn)化缺陷卻無(wú)膽汁進(jìn)入胰管的危險(xiǎn)。除CC很短、有乳頭括約肌管控的原因外，筆者還通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)無(wú)膽胰疾病的人，在膽胰匯合部尚存在“會(huì)厭狀活瓣”，壺腹隔膜發(fā)揮單向閥門的作用。既允許常態(tài)下相對(duì)高壓的胰液自由排出，又防止偶然產(chǎn)生的高壓膽汁進(jìn)入胰管[15-16]。

關(guān)于胰液反流進(jìn)入膽管的問(wèn)題，在20世紀(jì)早期就得到關(guān)注，推斷先天性膽總管囊腫可能由PBM引起。但由于檢測(cè)手段的缺乏，長(zhǎng)期未得到深入研究。后來(lái)ERCP的應(yīng)用帶動(dòng)該方向的研究?，F(xiàn)已證明，PBM不僅造成膽管擴(kuò)張，而且由于膽管上皮細(xì)胞長(zhǎng)期受到胰酶的侵蝕，膽囊癌、膽管癌的發(fā)生率也較高。另有研究顯示，不合并膽管擴(kuò)張的PBM病人同樣易發(fā)生膽管癌變，且PBM病人癌癥的發(fā)病年齡明顯早于非PBM病人[20]。這些明確的證據(jù)，對(duì)治療策略有重要影響。對(duì)先天性膽總管囊腫的治療，將囊腫徹底切除而不采用單純內(nèi)引流已形成共識(shí)。另外，對(duì)不伴膽管擴(kuò)張的PBM病人，如經(jīng)過(guò)ERCP膽汁采樣檢測(cè)到淀粉酶過(guò)高，是否需對(duì)膽囊或膽管行預(yù)防性切除，值得討論。筆者曾對(duì)1例無(wú)結(jié)石但長(zhǎng)期膽囊壁增厚（5～6 mm）的63歲男性病人行膽囊切除。術(shù)中測(cè)膽汁淀粉酶濃度7 700 U/L，同時(shí)測(cè)定膽汁CA9-9為1 500，膽囊病理報(bào)告提示慢性炎癥、局部上皮細(xì)胞不典型增生。這說(shuō)明切除膽囊是完全正確的。無(wú)論是否伴有結(jié)石，對(duì)長(zhǎng)期膽囊壁增厚者應(yīng)積極切除膽囊。但術(shù)后如何防止膽管的癌變，又是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。對(duì)上述病人，原準(zhǔn)備通過(guò)ERCP和EST將乳頭括約肌切開(kāi)，將“合流入腸”矯正為“分流入腸”，以達(dá)到預(yù)防膽管癌的目的，但因病人拒絕而未能完成。

總之，影像檢查和內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，為研究人類在進(jìn)化過(guò)程中形成的胰膽管合流問(wèn)題，創(chuàng)造了良好條件。相信在這一領(lǐng)域中會(huì)有更多發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)臨床取得更大進(jìn)步。