胎膜早破生化檢查的研究進展

王 倩,盧 丹

(揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 婦產(chǎn)科,江蘇 揚州,225001)

1 概述

胎膜早破(PROM)是指胎膜破裂發(fā)生在分娩之前，其發(fā)生率約占足月妊娠孕婦的8%和未足月妊娠孕婦的2%～4%[1],3%～15%的PROM會發(fā)生母體感染、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎和新生兒腦室出血等并發(fā)癥[2]。目前對于PROM并沒有一個準(zhǔn)確的方法來診斷。傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)護人員根據(jù)患者主訴、陰道液酸堿度、窺陰器觀察是否有陰道后穹窿積液、產(chǎn)科B超等方式來診斷PROM。學(xué)者[3]發(fā)現(xiàn)，羊水指數(shù)≤7 cm診斷PROM的敏感性為30.0%,特異性91.8%,準(zhǔn)確性62.0%,表明羊水指數(shù)在診斷PROM時準(zhǔn)確性較低，因此超聲定量羊水指數(shù)不能作為診斷PROM的絕對指標(biāo)，只能為輔助診斷指標(biāo)。然而，當(dāng)胎膜破裂后羊水極有可能被宮頸黏液、血液或陰道分泌物等污染，使得傳統(tǒng)檢測方法的準(zhǔn)確性降低，導(dǎo)致假陽性或假陰性診斷，從而延誤治療或是引起不必要的產(chǎn)科干預(yù)措施。由于長時間的胎膜破裂與嚴(yán)重的母兒并發(fā)癥和手術(shù)風(fēng)險導(dǎo)致的死亡有關(guān)，約30.0%的孕婦最終選擇剖宮產(chǎn)，可能是因為PROM孕婦出現(xiàn)了絨毛膜羊膜炎[4],影響母嬰結(jié)局。因此，準(zhǔn)確及時地診斷PROM對母嬰預(yù)后至關(guān)重要。

2 生化指標(biāo)

2.1 人絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-HCG)

β-HCG是主要由合體滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白激素，羊水中β-HCG含量很高，而正常妊娠宮頸陰道分泌液中β-HCG含量很低[5]。國外有學(xué)者[6]對疑似胎膜破裂的患者使用臨床檢測方法，若檢測不到后穹窿積液，則行陰道沖洗液β-HCG試驗。將10 mL無菌生理鹽水灑在陰道壁上，用無菌注射器吸取5 mL沖洗液，進行β-HCG定性檢測，如果結(jié)果為陰性，則表明胎膜沒有破裂;如果為陽性，則進行定量檢測。定量檢測截斷值為32 mIU/mL,若高于截斷值則診斷為胎膜破裂。實驗發(fā)現(xiàn)β-HCG定量和定性試驗的靈敏度分別為94.0%和84.0%,特異性分別為94.0%和100.0%。陰道沖洗液β-HCG試驗可用于PROM的診斷，具有較高的準(zhǔn)確性、便捷性和安全性，因此認為β-HCG可作為診斷PROM的快速檢測手段，缺點是β-HCG也存在于血液中，因此不適用于陰道出血患者。

2.2 催乳素

催乳素是垂體前葉和胎盤分泌的一種多肽激素，其分泌受催乳素釋放因子與催乳素抑制因子的雙重調(diào)節(jié)，呈脈沖式分泌，并且隨著人體應(yīng)激狀態(tài)、生理變化而變化[7]。Ghasemi等[8-9]研究表明，根據(jù)ROC曲線確定催乳素的截斷值為16 ng/mL,敏感度為87.5%,特異性為90.0%,陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為90.0%和88.0%,綜合比較幾種診斷標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)催乳素是最敏感和特異性最高的標(biāo)志物，是診斷PROM的可靠方法。由于羊水中的催乳素濃度總是高于母體血清中的催乳素濃度，因此即使在陰道出血的情況下也可以使用陰道沖洗液催乳素試驗。這種方法簡單且廉價，可廣泛應(yīng)用于臨床，但是如能在不同孕周時確定催乳素在妊娠期破膜的截斷值，更能增加其診斷價值。

2.3 甲胎蛋白(AFP)

AFP是由胎兒肝臟和卵黃囊合成的球蛋白，廣泛存在于羊水和胎兒的血液中[10]。正常孕婦陰道中基本不存在AFP，因此檢測陰道分泌物中AFP 含量在診斷PROM中具有較高價值。Sultana等[11]選取的62例疑似PROM患者中有49例確診為PROM,其中48例陰道AFP檢測結(jié)果為陽性，AFP檢測的靈敏度98.0%，特異性84.6%,準(zhǔn)確率95.1%。Verma等[12]采用橫斷面研究，向100例懷疑PROM的孕婦陰道內(nèi)滴入5 mL蒸餾水，收集沖洗液用于AFP測定，結(jié)果證實AFP的敏感性為92.0%,特異性為98.0%,陽性預(yù)測值為98.3%,陰性預(yù)測值為98.0%。此外Levi等[13]使用了一種結(jié)合了AFP/pp12單克隆/多克隆抗體的試劑盒來檢測PROM,結(jié)果表明,AFP具有99.0%的敏感性,91.0%的特異性,95.0%的陽性預(yù)測值,99.0%的陰性預(yù)測值。因此AFP可作為診斷PROM的單一敏感試驗，但由于AFP是以肝癌為代表的某些惡性腫瘤的腫瘤標(biāo)志物，在有合并相關(guān)疾病的孕婦樣本中可能存在不確定性，有待進一步證實。

2.4 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1 (IGFBP-1)

IGFBP-1是一種在分子結(jié)構(gòu)和功能上都與胰島素有較高同源性的多肽蛋白物質(zhì)，具有類胰島素樣促合成代謝和促細胞有絲分裂的作用。IGFBP-1主要由成人肝臟、蛻膜細胞、卵巢顆粒細胞及胎兒等分泌，并且存在于妊娠期血清和羊水中，而羊水中 IGFBP-1表達水平是血清中的100～1 000倍[14]。Galletta等[15-16]實驗證明，當(dāng)臨床診斷PROM為可疑陽性時,IGFBP-1敏感性為100.00%,特異性為96.66%,準(zhǔn)確性為98.66%,準(zhǔn)確度明顯高于臨床常用診斷方法，可用于未確診病例的診斷。Ramsauer等[17]考慮到臨床方法受血液存在的影響較大，隨機選取了151例妊娠婦女(其中陰道出血者占64%)檢測IGFBP-1水平，無陰道出血者的敏感度和特異性分別為83.9%和87.8%,陰道出血者的敏感度和特異性分別為91.0%和75.0%,雖然有陰道出血的情況下敏感性和特異性降低，但兩者無顯著差異，因其取材方便快速且準(zhǔn)確性高，可廣泛用于臨床，作為診斷PROM的替代方法。

2.5 胎盤α1-微球蛋白(PAMG-1)

PAMG-1是一種胎兒糖蛋白，由胎盤蛻膜細胞所分泌，在羊水中濃度較高，血液中濃度較低[18]。陰道中存在PAMG-1表明胎膜被破壞，意味著早產(chǎn)風(fēng)險增加[19]。Eleje等[20]采用雙盲法對251例婦女使用常規(guī)臨床診斷法和PAMG-1免疫測定法進行診斷，如果孕婦在常規(guī)臨床診斷法的初步診斷中呈陰性，則在第1次檢測后至少30 min進行1次PAMG-1試驗。結(jié)果表明,PAMG-1試驗的診斷準(zhǔn)確率為97.2%,常規(guī)臨床診斷法的診斷準(zhǔn)確率為83.7%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Eleje等[21]追蹤研究發(fā)現(xiàn)，PAMG-1在可疑PROM病例中的準(zhǔn)確率為92.3%,而常規(guī)臨床診斷法的準(zhǔn)確率為38.5%。當(dāng)破膜時間為24～48 h和超過48 h時常規(guī)臨床診斷法準(zhǔn)確性分別為69.2%和76.7%，PAMG-1準(zhǔn)確性分別為92.4%和96.7%。推測可能是因為破膜超過48 h出現(xiàn)炎癥，羊水中的PAMG-1蛋白水解酶不能繼續(xù)分解PAMG-1。由此可見,PAMG-1優(yōu)于常規(guī)的臨床診斷方法，無論PROM持續(xù)時間長短、孕周長短以及是否有可疑PROM,PAMG-1試驗都具有較高的診斷準(zhǔn)確性，尤其適用于診斷胎膜破裂時間長達24 h以上的PROM。所以，宮頸陰道分泌物中檢測PAMG-1可成為診斷和預(yù)測PROM的新方法。雖然PAMG-1準(zhǔn)確性較好，但是測試成本較高，短時間內(nèi)難以大范圍推廣于臨床。

2.6 尿素和肌酐

尿素和肌酐存在于胎兒尿液中，而胎兒尿液是妊娠后半期最重要的羊水來源。Kariman等[22]研究了179例孕14～42周孕婦的陰道液尿素和肌酐的診斷價值，發(fā)現(xiàn)尿素的敏感性為90.0%,特異性79.0%,陽性預(yù)測值83.0%,陰性預(yù)測值87.5%,截斷值為6.0 mg/dL。肌酐的敏感性和特異性均為100.0%,截斷值為0.45 mg/dL,因此認為肌酐的診斷價值高于尿素。另有研究[23]證實，尿素和肌酐的敏感性分別為100.0%和91.3%,特異性分別為92.5%和92.0%,陽性預(yù)測值為93.0%和92.0%,陰性預(yù)測值均為100.0%,準(zhǔn)確性均為96.3%,說明尿素和肌酐具有相同的診斷價值。陰道液尿素和肌酐檢測是一種簡單、快速的檢測方法，因其具有操作簡單、低成本的優(yōu)勢，可用于資源相對貧乏的地區(qū)。但標(biāo)本取材可能被母體尿液或血液污染，導(dǎo)致準(zhǔn)確性降低，可能需要反復(fù)留取標(biāo)本，增加臨床工作負擔(dān)。

2.7 胎兒纖維連接蛋白(fFN)

fFN是由滋養(yǎng)層細胞產(chǎn)生的細胞外基質(zhì)蛋白，存在于絨毛膜與蛻膜之間,PROM孕婦陰道分泌物中fFN較高，可能會導(dǎo)致早產(chǎn)和其他并發(fā)癥。Abdelazim等[24]對fFN試驗檢測PROM準(zhǔn)確性進行研究發(fā)現(xiàn),fFN的陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確率分別為89.7%、94.2%和91.8%。雖然fFN試驗對PROM的檢出率高于常規(guī)檢測，但在先兆早產(chǎn)以及經(jīng)過任何陰道檢查后的孕婦再行fFN檢測，其結(jié)果可能有一定誤差，會產(chǎn)生假陽性結(jié)果。國外研究認為，羊水中存在fFN表明胎膜拉伸和分離不一定是PROM。因其診斷效果不確切，所以目前臨床使用較少。

3 小 結(jié)

在臨床實踐中，PROM患者的陰道口可能檢測不到羊水，這可能是由于破膜位置較高或者破口處被阻塞，導(dǎo)致羊水間歇性流出，甚至停止。此時，使用臨床常規(guī)檢查方法往往會導(dǎo)致漏診，而更加靈敏的檢測因子則有用武之地。

綜上所述,β-HCG、催乳素、IGFBP-1及AFP等因子具有較高的診斷價值，可廣泛用于臨床。這些生化檢查指標(biāo)的靈敏度、準(zhǔn)確性相對較高，對隱匿性PROM有較大的診斷價值[25-28],但仍有漏診、誤診的可能。因此，可考慮使用2種及以上的標(biāo)志物聯(lián)合診斷PROM,以提高準(zhǔn)確性。目前，這些研究還處于基礎(chǔ)試驗階段，還有一些其他因子如宮頸磷酸化胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1、乳酸、維生素C、8-異前列腺素等[29-30]也可能是具有診斷價值的，需進一步臨床試驗加以驗證。