miR-542-3p在惡性腫瘤中的表達(dá)及其作用的研究進(jìn)展▲

顧永耀 王穎倫 羅 潔 賀菽嘉

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，廣西南寧市 530021；2 廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，廣西南寧市 530021)

【提要】 微小RNA(miRNA)是一類內(nèi)源性非編碼RNA，通過結(jié)合靶標(biāo)信使RNA(mRNA)，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。miRNA參與多種生理和病理過程，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮促癌或抑癌基因功能。近期研究發(fā)現(xiàn)，miR-542-3p在肝癌、肺癌等多種癌腫中表達(dá)異常，并參與調(diào)控增殖、凋亡、遷移和侵襲等生物學(xué)過程。

微小RNA(micro RNA，miRNA)是一類長(zhǎng)度為19～24個(gè)核苷酸的非編碼RNA。通過與靶標(biāo)信使RNA(message RNA，mRNA)3’端非編碼區(qū)域互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合， 降解靶標(biāo)mRNA和/或阻遏靶標(biāo)mRNA的翻譯，從而在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)性調(diào)控基因表達(dá)[1]。迄今，已鑒定出約2 500種人源性miRNA，其可調(diào)控超過50%的蛋白編碼基因。在生物個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化、凋亡和腫瘤發(fā)生發(fā)展等生理和病理過程中，miRNA均發(fā)揮著重要的作用[2-3]。miR-542-3p 定位于X 染色體q26.3區(qū)域。近期研究發(fā)現(xiàn)，miR-542-3p在肝癌、肺癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)下調(diào)，通過調(diào)控不同信號(hào)通路而影響癌腫進(jìn)程。本文將對(duì)miR-542-3p在惡性腫瘤中的診斷、治療及預(yù)后方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miR-542-3p與上皮性惡性腫瘤

1.1 肝細(xì)胞癌 原發(fā)性肝癌高居癌癥相關(guān)死因第二位。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原發(fā)性肝癌的90%以上。Chen等[4]采用qRT-PCR方法分別檢測(cè)新鮮HCC組織及人肝癌細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)miR-542-3p表達(dá)均下調(diào)，而受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評(píng)估顯示其靈敏度和特異度分別達(dá)到81.1%、83.0%，提示miR-542-3p是鑒別HCC和正常肝組織的良好候選指標(biāo)。生存分析顯示，miR-542-3p低表達(dá)組患者總生存率低于高表達(dá)組。以上結(jié)果表明， miR-542-3p可作為HCC診斷及預(yù)后評(píng)估的潛在生物標(biāo)記，但其作用機(jī)制尚有待探索。

HCC患者預(yù)后不佳，5年生存率不足20%，這和HCC的高轉(zhuǎn)移率、高復(fù)發(fā)率有關(guān)。有學(xué)者報(bào)道[5]，過表達(dá)miR-542-3p能下調(diào)存活素，抑制HCC細(xì)胞增殖及裸鼠體內(nèi)HCC瘤體生長(zhǎng)，提示miR-542-3p具有抑癌基因功能。Tao等[6]研究發(fā)現(xiàn)，miR-542-3p下調(diào)與HCC轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及不良預(yù)后密切相關(guān)。泛素蛋白連接酶E3C是miR-542-3p的功能性靶標(biāo)， miR-542-3p通過結(jié)合及調(diào)控泛素蛋白連接酶E3C，抑制HCC細(xì)胞遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。另一項(xiàng)研究[7]顯示，下調(diào)miR-542-3p可激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)HCC 轉(zhuǎn)移。上述研究結(jié)果為制訂基于miR-542-3p的HCC治療新策略提供了理論依據(jù)。

1.2 肺癌 肺癌是最常見的惡性腫瘤，而非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%～85%。大多數(shù)肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，5年總體生存率僅為17.4%。He等[8]采用miRNA微陣列等方法，發(fā)現(xiàn)hsa-miR-29a-5p、hsa-miR-135a-5p、 hsa-miR-542-3p和 hsa-miR-4491在肺癌患者外周血中表達(dá)異常，提示這四種miRNA可作為肺癌早期篩查的備選基因。Liu等[9]報(bào)告，miR-542-3p在NSCLC癌組織及細(xì)胞株中表達(dá)下調(diào)。其通過靶向結(jié)合FtsJ同源體2(FtsJ homolog 2，F(xiàn)tsJ2)調(diào)控肺癌細(xì)胞增殖、遷移、凋亡和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，發(fā)揮抑癌基因功能。另一項(xiàng)研究[10]顯示，小核仁RNA宿主基因8(small nucleolar RNA host gene 8，SNHG8)在NSCLC組織及細(xì)胞株中表達(dá)上調(diào)并與預(yù)后不良相關(guān)。敲除SNHG8 能在體內(nèi)、外抑制NSCLC細(xì)胞增生，通過靶向miR-542-3p/CCND1/CDK6引起G0/G1細(xì)胞周期阻滯，并由Caspase-3活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。推測(cè)SNHG8-miR-542-3p-CCND1/CDK6軸在NSCLC進(jìn)展中具有重要作用。

1.3 乳腺癌 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)[11]，miR-542-3p在乳腺癌中的表達(dá)下調(diào)，而鞘氨醇-1-磷酸受體1(sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR1)表達(dá)上調(diào)，兩者呈負(fù)相關(guān)。miR-542-3p靶向結(jié)合S1PR1，能夠抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。推測(cè)miR-542-3p可能是乳腺癌治療的有用靶點(diǎn)。三陰乳腺癌是預(yù)后最差的乳腺癌類型。Wang等[12]研究顯示，封裝多柔比星和miR-542-3p 擬似物的納米粒子，能有效進(jìn)入MDA-MB-231 TNBC細(xì)胞，并提高藥物攝取和細(xì)胞毒效應(yīng)。此外，胞漿內(nèi)miR-542-3p通過活化P53及抑制存活素，能協(xié)同增強(qiáng)多柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)， miR-542-3p擬似物對(duì)存活素有明顯抑制作用，能有效克服人類表皮生長(zhǎng)因子受體-3介導(dǎo)的紫杉醇耐藥，顯著增強(qiáng)紫杉醇對(duì)人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2過表達(dá)乳腺癌的抗瘤活性。提示miR-542-3p轉(zhuǎn)換或替代治療或可成為乳腺癌治療的新方向。

1.4 消化道癌 Yuan等[14]報(bào)道，miR-542-3p在結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)中表達(dá)下調(diào)，并與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及總生存率顯著相關(guān)，提示miR-542-3p可作為CRC的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。過表達(dá)卵巢腫瘤相關(guān)蛋白酶B1(OTU domain-containing ubiquitin aldehyde binding protein 1,OTUB1)能顯著削弱miR-542-3p擬似物對(duì)CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用和凋亡誘導(dǎo)作用，表明miR-542-3p/OTUB1通路在CRC發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。整合素連接激酶(integrin-linked kinase，ILK)是一種非受體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與整合素1和3亞單位的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合，參與調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路。Oneyama等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ILK在腸癌中的表達(dá)上調(diào)，與miR-542-3p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。miR-542-3p可靶向結(jié)合ILK，激活FAK/c-Src通路；另一方面，EGFR、MEK/ERK 等c-Src相關(guān)癌基因通路活化，可下調(diào)miR-542-3p表達(dá)，從而形成Src-miR-542-3p-ILK-Src反饋環(huán)路，調(diào)控腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)、黏附和浸潤(rùn)。另外，miR-542-3p還可結(jié)合其他靶標(biāo)基因[16]發(fā)揮其功能。以上研究結(jié)果表明，miR-542-3p通過多種途徑參與了CRC的演進(jìn)。

Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，miR-542-3p能有效抑制MGC-803胃癌細(xì)胞株的增殖并呈劑量依賴模式。用miR-542-3p修飾裝載索拉非尼/全反式維甲酸的脂質(zhì)納米粒子(miSRNP)來處理MGC-803胃癌細(xì)胞株，表現(xiàn)出極其顯著的細(xì)胞毒效應(yīng)。并且，miSRNP能體外誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞早期(～55%)和晚期(～15%)凋亡率的顯著升高，在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也顯示出其顯著的抗癌作用。提示miSRNP可能是一種具有應(yīng)用前景的胃癌治療方法。

miR-542-3p在食管癌中表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)miR-542-3p可直接靶向并下調(diào)OTUB1表達(dá)，進(jìn)而抑制人食管癌KYSE150細(xì)胞的遷移和侵襲[18]，影響食管癌的轉(zhuǎn)移過程。

1.5 其他癌 miR-542-3p在卵巢癌中表達(dá)下調(diào)，通過靶向結(jié)合細(xì)胞周期蛋白依賴激酶14，能抑制體外卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)[19]。環(huán)狀磷酸甘油酸變位酶1(circular-phosphoglycerate mutase 1，circ-PGAM1)在卵巢癌中表達(dá)上調(diào)，通過靶向結(jié)合并下調(diào)miR-542-3p，調(diào)控CDC5L/PEAK1通路，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并抑制其凋亡[20]。這些發(fā)現(xiàn)提示，miR-542-3p可能是卵巢癌治療的有力靶點(diǎn)。

Zhang等[21]研究顯示，miR-542-3p在膀胱癌中低表達(dá)，與存活素呈負(fù)相關(guān)，并和TNM分期、腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。敲除miR-542-3p可上調(diào)存活素表達(dá)及加速細(xì)胞周期，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞增殖。另外，miR-542-3p在口腔鱗癌中表達(dá)下調(diào)，可調(diào)控ILK/TGF-β1/Smad2/3信號(hào)通路，抑制口腔鱗癌進(jìn)展[22]。

2 miR-542-3p與非上皮性惡性腫瘤

2.1 骨肉瘤 骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)性惡性腫瘤，多發(fā)于兒童及青少年。研究發(fā)現(xiàn)，miR-542-3p在骨肉瘤患者血清中的表達(dá)顯著上調(diào)，與進(jìn)展分期及較短生存期顯著相關(guān)，提示血清miR-542-3p可作為骨肉瘤的非侵襲性預(yù)后標(biāo)記[23]。miR-542-3p在骨肉瘤組織中表達(dá)上調(diào)，通過靶向結(jié)合VANGL2，可增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞U2OS的增殖和遷移能力[24]，提示miR-542-3p參與骨肉瘤進(jìn)程并發(fā)揮癌基因功能。然而，Wu等[25]研究顯示，miR-542-3p在骨肉瘤組織及細(xì)胞株中表達(dá)均下調(diào)，過表達(dá)miR-542-3p能靶向結(jié)合并下調(diào)Smad2，抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖并發(fā)揮抑癌基因功能。截然相反的結(jié)果讓人費(fèi)解，有必要開展更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，進(jìn)一步明確miR-542-3p在骨肉瘤中的作用及相關(guān)分子機(jī)制。

2.2 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童最常見的顱外惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)[26]，miR-542-3p在NB中表達(dá)下調(diào)。裝載miR-542-3p的納米粒子，能下調(diào)裸鼠移植瘤存活素表達(dá)，誘導(dǎo)NB細(xì)胞凋亡并抑制其增殖。推測(cè)恢復(fù)miR-542-3p表達(dá)可能是降低NB侵襲性的可行途徑。另一項(xiàng)研究顯示[27]，長(zhǎng)非編RNA SNHG16在NB組織和細(xì)胞中高表達(dá)，并與臨床分期、不良預(yù)后相關(guān)。SNHG16通過吸附miR-542-3p和上調(diào)ATG5表達(dá)，促進(jìn)NB細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和自噬。表明SNHG16/miR-542-3p /ATG5軸參與了NB的發(fā)生發(fā)展過程。

2.3 其他非上皮性惡性腫瘤 Cai等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-542-3p在星形細(xì)胞瘤中表達(dá)下調(diào)。低表達(dá)組患者平均總生存時(shí)間明顯短于高表達(dá)組(24.2個(gè)月vs. 41.2個(gè)月)，表明miR-542-3p下調(diào)可能是患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。并且，miR-542-3p可靶向調(diào)控AKT通路，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲。

有研究顯示[29]，miR-542-3p在黑色素瘤中表達(dá)下調(diào)。外源性表達(dá)miR-542-3p能靶向結(jié)合并下調(diào)原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶PIM1，抑制體外黑色素瘤細(xì)胞的遷移、侵襲、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移過程。

Iqbal等[30]報(bào)道m(xù)iR-542-3p在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤新鮮組織及細(xì)胞株中表達(dá)上調(diào)并與ABC亞型相關(guān)。在間變性淋巴瘤激酶陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤中，miR-542-3p表達(dá)下調(diào)[31]。miR-542-3p在淋巴瘤中的臨床意義、生物學(xué)功能和作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。

3 結(jié)語及展望

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，涉及一系列基因的改變。近年來， miRNA與惡性腫瘤的相關(guān)研究成為新的熱點(diǎn)領(lǐng)域。一種miRNA可以作用于多個(gè)下游靶向基因及多條信號(hào)通路，也受多種上游基因如長(zhǎng)鏈非編碼RNA、環(huán)狀RNA等影響，形成龐雜又有序的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。因此，同一種miRNA在不同癌腫中可能發(fā)揮相同或截然相反的作用。現(xiàn)有研究表明，miR-542-3p在肝癌、肺癌等大多數(shù)惡性腫瘤中表達(dá)下調(diào)，通過不同的信號(hào)通路影響細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，導(dǎo)致患者預(yù)后不良，具有抑癌基因功能。然而，少數(shù)癌腫表達(dá)上調(diào)的報(bào)道，也印證了miR-542-3p功能多樣化的特性。進(jìn)一步深入探索miR-542-3p的分子作用機(jī)制，有可能為惡性腫瘤的精準(zhǔn)診斷、預(yù)后評(píng)估提供新的生物標(biāo)志物，為個(gè)體化治療研發(fā)出更多的靶向藥物，讓患者獲得更好的生存預(yù)后。