新生兒胎糞吸入綜合征相關(guān)問(wèn)題研究進(jìn)展

毛現(xiàn)春，許 波

胎糞是一種黏稠，無(wú)氣味的綠黑色液體，存在于妊娠第10～16周胎兒的胃腸道中［1］，包括胃腸道分泌物、膽汁、膽酸、黏液、胰液、細(xì)胞碎屑、羊水、胎脂、胎毛和血液等物質(zhì)組成［2］。若胎兒宮內(nèi)窘迫、慢性缺氧使胎兒肛門(mén)括約肌松弛而將胎糞排入羊水，新生兒出生時(shí)因吸入遭胎糞感染過(guò)的羊水，而引起肺表面活性物質(zhì)失活、氣道堵塞及化學(xué)損傷［3］，主要癥狀為肺水腫、缺氧、通氣障礙、呼吸急促，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)循環(huán)及呼吸功能衰竭、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN），除肺炎外常伴有肺部繼發(fā)感染、肺不張、肺出血、缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血等多系統(tǒng)損害，被稱(chēng)為胎糞吸入綜合征［4，5］（meconium aspiration syndrome，MAS）。

1 胎糞吸入綜合征的危害

MAS是一種嚴(yán)重危及新生兒生命的呼吸系統(tǒng)疾病，過(guò)期產(chǎn)兒與足月兒是該病的高發(fā)人群，該病在臨床上沒(méi)有一種有效而特異性的治療方法，病死率高達(dá)10%［6］。從臨床情況看，癥狀為從輕度呼吸急促到危及生命的呼吸衰竭，如不及時(shí)進(jìn)行合理有效治療，則會(huì)嚴(yán)重威脅患兒的生命安全。

除了急性效應(yīng)外，MAS還可能對(duì)呼吸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的長(zhǎng)期影響。

Macfarlane等［7］發(fā)現(xiàn)MAS幸存者中哮喘癥狀患病率較高（39%），出現(xiàn)遠(yuǎn)端支氣管反應(yīng)性異常（33%），患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于該年齡段一般胎糞入口兒童的10%~12%，胎糞的吸入可能對(duì)發(fā)育中的呼吸道產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，并且與兒童后期發(fā)育呼吸功能異常有關(guān)。

Beligere等［8］對(duì)診斷為MAS的29例患兒進(jìn)行了為期3年的隨訪(fǎng)，研究發(fā)現(xiàn)21%的嬰兒，即使經(jīng)過(guò)良好的常規(guī)治療，后期也會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)育遲緩。

2 胎糞吸入綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

以邵肖梅等主編的第4版 《實(shí)用新生兒學(xué)》作為MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］的主要參照：均有胎兒宮內(nèi)窘迫或產(chǎn)時(shí)窒息搶救史；黏稠胎糞污染羊水，或氣管插管下在聲門(mén)下見(jiàn)有胎糞顆粒；出生后不久即有呼吸困難，合并Ⅱ型呼吸衰竭；胸部X線(xiàn)提示肺部顆粒狀和（或）片狀陰影。

3 胎糞吸入綜合征的發(fā)病機(jī)制

MAS 發(fā)病機(jī)制［10，11］主要包括三方面：（1）胎糞顆粒作為一種異物，刺激局部產(chǎn)生化學(xué)性和炎癥反應(yīng)，造成支氣管痙攣，致死性肺水腫、肺出血及間質(zhì)大量的白細(xì)胞聚集。（2）肺間質(zhì)的炎癥反應(yīng)及吸入的胎糞對(duì)肺表面活性物質(zhì)功能有抑制作用，引起肺泡壁的萎陷。（3）胎糞顆粒和脫落的上皮細(xì)胞造成氣道機(jī)械性阻塞。以上機(jī)制相互影響，相互促進(jìn)，形成一個(gè)惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致患兒病情加重。

4 胎糞吸入綜合征的治療

如上所述，機(jī)械性阻塞和隨后的化學(xué)性肺炎被認(rèn)為是MAS新生兒死亡的最重要原因。因此解除氣道阻塞和抗炎是MAS治療的主要目的。

4.1常頻機(jī)械通氣法早在1960年，首次提出采用機(jī)械通氣法治療MAS，然而，在20世紀(jì)70年代，才被廣泛提倡作為預(yù)防MAS的有效措施，到80年代顯著降低了MAS的發(fā)病率及其病死率［12］。大致包括，機(jī)械通氣通過(guò)建立和管理人工氣道，實(shí)施有效的引流，幫助迅速控制支氣管肺部感染；承擔(dān)部分甚至全部通氣負(fù)荷來(lái)保證機(jī)體的有效通氣，同時(shí)使呼吸肌得到休息［13］。

張振坤等［14］研究了38例重癥MAS患兒，根據(jù)不同病情選擇合適的呼吸機(jī)參數(shù)及通氣模式，病變以肺不張為主者宜用較高峰壓、呼氣末正壓，較低呼吸頻率，而肺氣腫為主者宜用較低峰壓、呼氣末正壓，較高呼吸頻率。

4.2高頻振蕩通氣法傳統(tǒng)的機(jī)械通氣法很容易引起氣壓傷和（或）容積傷，高頻振蕩通氣是一種新的通氣方法，其特點(diǎn)是使用等于或小于死腔容積的潮氣量進(jìn)行有效的氣體交換［15］。超生理頻率，并通過(guò)高頻振蕩，產(chǎn)生雙相壓力變化，從而實(shí)現(xiàn)有效的通氣/氧合功能，因此高頻振蕩通氣治療MAS更具優(yōu)勢(shì)，且可作為常頻模式通氣治療失敗后的搶救治療措施［16］。

曹亞芹等［17］探討了采用高頻振蕩通氣（28例）和常頻呼吸機(jī)通氣（30例）模式治療新生兒MAS，比較了二者治療效果、并發(fā)癥發(fā)生率、上機(jī)時(shí)間及住院天數(shù)等，結(jié)果顯示高頻組 PO2：、a／APO2：在給予呼吸支持后12、24、48和72 h均高于常頻組（P均＜0.05），高頻組 PCO2：、a／APO2、SaO2在給予呼吸支持后 12、24、48和 72 h均低于常頻組 （P 均＜0.05），與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致［18］。但應(yīng)用高頻振蕩通氣時(shí)，注意監(jiān)測(cè)肺部空氣陷閉與過(guò)度膨脹、顱內(nèi)出血、心率增快、血壓下降及心排血量減少等，要及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理［19］。

4.3液體通氣法MAS嚴(yán)重時(shí)可致使新生兒呼吸衰竭，研究表明，液體通氣能降低肺泡表面張力，防止肺泡塌陷，改善肺順應(yīng)性，增加氧合，減少M(fèi)AS所致肺損傷［20］。使用氟化液體（氟化碳）進(jìn)行液體通氣是一種可供選擇的用于治療呼吸衰竭的醫(yī)療技術(shù)，由于氟化碳的高呼吸氣體（包括O2、CO2）溶解度和低表面張力，而成為用于液體通氣的最佳媒介之一。

其后，液體通氣逐步發(fā)展成為部分液體通氣，在保證通氣效果的同時(shí)，被證實(shí)不會(huì)對(duì)呼吸機(jī)本身的循環(huán)通路產(chǎn)生影響，并且可以回收全氟化碳［21］。朱曉東等［22］探討了部分液體通氣（PLV）在治療因MAS導(dǎo)致的新生兒嚴(yán)重呼吸衰竭的療效及可行性，在使用Babylog 8000+呼吸機(jī)進(jìn)行常頻機(jī)械通氣無(wú)效的情況下，將加溫后的全氟化碳緩慢注入患兒肺內(nèi)，通過(guò)球囊加壓，使其在肺內(nèi)均勻彌散后繼續(xù)進(jìn)行常頻通氣。使用PLV治療后，患兒的氧合情況明顯改善，OI明顯下降，6 h后比PLV前下降41.18%，無(wú)明顯CO2潴留。使用PLV 77 h后撤機(jī)，復(fù)查動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉、肺動(dòng)脈壓力降至正常，肺部X線(xiàn)片顯示病變吸收，無(wú)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生，腦缺氧缺血性病變好轉(zhuǎn)，健康出院。結(jié)果表明在新生兒嚴(yán)重呼吸衰竭時(shí)可以使用，但其在臨床醫(yī)療中的效果和規(guī)范需要繼續(xù)評(píng)價(jià)。

4.4肺表面活性劑療法通常MAS的臨床治療方法是高濃度氧療和機(jī)械通氣給予呼吸支持進(jìn)行救治，但操作復(fù)雜、費(fèi)用較高，而表面活性劑替代療法已被證明有益于預(yù)防和治療新生兒呼吸窘迫綜合征［23］。在患有MAS的嬰兒中，肺部表面活性劑可以降低呼吸道疾病的嚴(yán)重程度，并降低了因嚴(yán)重呼吸衰竭需要體外膜肺氧合支持的概率［24］。

胎糞改變了主要表面活性劑磷脂二棕櫚酰磷脂酰膽堿的結(jié)構(gòu)，引起其雙層的碎裂，并破壞脂質(zhì)體的功能。降低了表面活性蛋白的含量，加速了從高表面活性聚集體向低活性形式的轉(zhuǎn)化。胎糞中水溶性（含有膽紅素，膽汁酸，酶等）和脂溶性（含有游離脂肪酸，膽固醇，三酰甘油等）的兩種成分都會(huì)損害肺功能［25］。

豬肺磷酸注射液，又稱(chēng)豬肺表面活性物質(zhì)，是一種天然提取物，其有效成分是磷脂類(lèi)和特異性蛋白，主要功能是減小肺泡表面張力，維持肺泡穩(wěn)定，維持整個(gè)通氣循環(huán)有充分的氣體交換，改善因胎糞吸入引起的呼吸窘迫的臨床表現(xiàn)［2，6，27］。 龐愛(ài)華［28］探討了豬肺磷脂注射液對(duì)新生兒重癥胎糞吸入性肺炎的治療效，研究了重癥胎糞吸入性肺炎患兒42例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，各21例，比較兩組患兒治療前后氧分壓、氧合指數(shù)及血清炎癥因子［白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］水平，結(jié)果表明豬肺磷脂注射液用于新生兒重癥胎糞吸入性肺炎，在一定程度上可減輕患兒缺氧癥狀，改善其肺氧合功能，減輕炎癥反應(yīng)，有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4.5糖皮質(zhì)激素法目前治療MAS已使用的糖皮質(zhì)激素法有氫化可的松，潑尼松龍，甲潑尼龍，地塞米松和布地奈德等。盡管采用糖皮質(zhì)激素治療新生兒MAS越來(lái)越多，但是在MAS的普遍接受的治療方案中仍然應(yīng)用較少，還需要進(jìn)一步的實(shí)踐檢驗(yàn)，故不作為常規(guī)用藥。然而，從一些良好的研究結(jié)果來(lái)看，糖皮質(zhì)激素治療效果可能是有益的，特別是治療具有明顯肺水腫，肺血管收縮和炎癥的嚴(yán)重MAS，效果良好［29］。

由于該病的復(fù)雜性和病理生理學(xué)多因素性，治療方案中也可以包含其他藥物（例如外源性表面活性劑）。 在患有MAS的新生兒中，在支氣管肺泡灌洗前的最初5 h內(nèi)給予單劑量0.5 mg/kg的靜脈注射地塞米松，使用15 ml/kg體積的貝拉克坦（5 mg/ml），以4個(gè)等分試樣。結(jié)果表明表面活性劑肺灌洗聯(lián)合地塞米松預(yù)處理可以比單獨(dú)使用表面活性劑灌洗更有效地改善新生兒MAS的狀態(tài)［30］。

研究表明糖皮質(zhì)激素也可以與其他藥物很好地結(jié)合使用，例如，甲基黃嘌呤衍生物如茶堿，抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸或β2-激動(dòng)劑，如特布他林，發(fā)揮協(xié)同作用或附加作用，能夠更好地治療MAS［29］。

4.6一氧化氮法新生兒MAS嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN），臨床研究［31］證實(shí)吸入一氧化氮能有效降低PPHN患兒病死率和體外膜式氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）使用率。美國(guó)和歐洲的藥品管理局先后批準(zhǔn)吸入一氧化氮法可以用于足月新生兒和晚期早產(chǎn)兒 （胎齡≥34周）PPHN 的治療［32］。一般而言，一氧化氮的初始吸入濃度應(yīng)該為20 mol，吸氣持續(xù)4 h之后，將氣體濃度下降至4~6 mol，期間保持持續(xù)性的治療。在患兒吸入氣體的過(guò)程中，間隔15～20 min對(duì)氣體的濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)患兒實(shí)際情況實(shí)時(shí)調(diào)整一氧化氮的濃度［33］。

目前不同臨床中心在吸入一氧化氮法治療患兒選擇NO吸入方式、使用劑量、治療時(shí)機(jī)、撤離方式等存在差異，而且還有30%~40%的PPHN患兒對(duì)吸入一氧化氮法治療無(wú)效需聯(lián)合其他治療方法［34］。

4.7體外膜式氧合法體外膜式氧合 （ECMO）是一項(xiàng)新的生命支持技術(shù)，又稱(chēng)體外生命支持或“膜肺”，運(yùn)用生物醫(yī)學(xué)工程方法，使機(jī)體在脫離或部分脫離自身肺的情況下，通過(guò)氣體交換以暫時(shí)替代肺的部分功能或減輕肺的負(fù)荷，完成功能上的改善和病理上的修復(fù)。

ECMO在治療新生兒呼吸衰竭方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，目前已成為治療新生兒難治性呼吸衰竭的一種有效方法。當(dāng)常規(guī)治療如機(jī)械通氣、NO吸入、高頻通氣、肺表面活性物質(zhì)替代等治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)用ECMO已成為治療嚴(yán)重呼吸、循環(huán)衰竭的最終手段［35］。盡管ECMO為創(chuàng)傷性治療，而且費(fèi)用昂貴，但其作為其他呼吸治療無(wú)法替代的治療手段有其獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)用ECMO治療MAS伴或不伴持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的成活率已達(dá)到95%。

4.8聯(lián)合療法單一療法往往會(huì)存在局限性，多種療法聯(lián)合使用時(shí)，治療MAS效果往往更為顯著。如下述幾種聯(lián)合。

（1）高頻振蕩通氣聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)治療。Chen 等［36］探討使用高頻振蕩通氣（HFOV）聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)（PS：豬肺表面活性物質(zhì)）治療新生兒MAS的臨床效果。研究了新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）的53例MAS患兒，根據(jù)不同的治療方法將患者分為3組：第1組常規(guī)機(jī)械通氣（CMV）：第2組 HFOV；第 3組 HFOV+PS。通過(guò)監(jiān)測(cè)治療2，12，24和48 h后三組氧合功能指標(biāo)的變化，如吸入氧濃度（FiO2），氧合指數(shù)（OI）和動(dòng)脈氧張力/肺泡動(dòng)脈氧張力（a/ApO2）分析呼吸機(jī)的使用情況，結(jié)果表明與第1組相比，第2組和第3組治療后所有氧合功能指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。然而，第3組中指標(biāo)的變化時(shí)間和程度比第2組更為顯著；與第1組相比，第2組和第3組的通氣時(shí)間，氧療持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此早期使用HFOV與PS聯(lián)合治療MAS具有顯著的治療效果，特別是對(duì)于嚴(yán)重MAS的治療，其中它可以用作更安全和更有效的救援措施。

（2）機(jī)械通氣聯(lián)合氨溴索治療。氨溴索又名溴環(huán)乙胺醇，為溴乙胺在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，對(duì)肺組織有高度特異性，能夠有效地抑制氣道黏液性腺體分泌，促進(jìn)漿液類(lèi)腺體分泌，增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)氣道內(nèi)黏稠分泌物排出，解除小氣道堵塞，促進(jìn)胎糞排出，恢復(fù)氣道通氣。研究顯示，早期氨溴索治療能夠改善MAS患兒氧合作用，恢復(fù)肺泡表面活性物質(zhì)功能，利于患兒康復(fù)［37］。

張榮寶［38］在機(jī)械通氣基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用鹽酸氨溴索（15 mg/2 ml），7.5 kg/次，以 5%葡萄糖注射液5 ml稀釋后于10 min左右靜脈滴注，1次/6 h，持續(xù)使用7 d，結(jié)果表明氨溴索能夠促進(jìn)胎糞的排出，減輕MAS患兒氣道阻塞和化學(xué)炎癥反應(yīng)，可以明顯縮短患兒治療時(shí)間，具有較好療效。

（3）高頻振蕩通氣結(jié)合一氧化氮吸入治療。胎兒出生后，在持續(xù)缺氧狀態(tài)下，可引發(fā)肺小動(dòng)脈平滑肌痙攣，導(dǎo)致胎兒循環(huán)不暢，出現(xiàn)呼吸困難，甚至新生兒發(fā)生持續(xù)肺動(dòng)脈高壓 （PPHN）。MAS合并PPHN常見(jiàn)于足月兒或過(guò)期產(chǎn)兒，處理不當(dāng)可危及患兒生命。方燦然［39］考察了高頻通氣和一氧化氮吸入聯(lián)合方案治療MAS合并PPHN患兒，嚴(yán)格控制了NO濃度，減少NO與氧氣接觸時(shí)間，預(yù)防不良反應(yīng)，結(jié)果表明所有患兒治療3 d后均好轉(zhuǎn)出院，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，有利于患兒的康復(fù)。

綜上所述，治療MAS時(shí)，可考慮適當(dāng)?shù)乃幬锟寡字委?，如使用氨溴索、肺表面活性物質(zhì)等；若發(fā)生呼吸衰竭則應(yīng)用機(jī)械通氣治療，包括常頻機(jī)械通氣、高頻振蕩通氣和液體通氣，甚至體外膜肺；若發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，可考慮應(yīng)用一氧化氮吸入。