內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期胃癌的圍手術(shù)期抗栓藥物管理研究

鄧慶鈴， 于紅剛

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率位居所有惡性腫瘤前列，嚴(yán)重威脅人類健康。早期胃癌是指起源于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，病灶局限且深度不超過黏膜下層，不論有無(wú)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期胃癌經(jīng)手術(shù)或內(nèi)鏡正規(guī)治療后患者5年生存率已超過90%[1]。考慮到胃根治性切除術(shù)對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一種先進(jìn)的消化道內(nèi)鏡微創(chuàng)治療技術(shù)，因其創(chuàng)傷小、依從性高、整塊切除率高、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛認(rèn)為是治療早期胃癌的一種首選方式[1]。然而，ESD術(shù)后不良并發(fā)癥發(fā)生率較高，雖可在術(shù)前、術(shù)中使用預(yù)防性止血措施減少術(shù)后不良并發(fā)癥的發(fā)生，但仍不能完全預(yù)防。術(shù)后出血一般為ESD整塊切除病灶后所致的人工潰瘍出現(xiàn)明顯出血且需要再次行內(nèi)鏡下止血[2]，或血紅蛋白與術(shù)前相比下降超過2 g/dl及出現(xiàn)嘔血、黑便、便血、血流動(dòng)力學(xué)惡化等癥狀。與胃ESD相關(guān)的術(shù)后出血是最常見的不良并發(fā)癥，術(shù)后延遲出血率約為5%[3-4]。

近年來，隨著人口老齡化進(jìn)程逐漸加快，抗血栓藥物的使用也在增加，越來越多的共病患者需要接受胃ESD治療早期胃癌，而長(zhǎng)期接受抗血栓藥物治療的患者具有潛在的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，有研究報(bào)道抗栓藥物是ESD術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素[4]，臨床上也多傾向在ESD圍手術(shù)期停用抗栓藥物，且認(rèn)為中斷時(shí)間更長(zhǎng)會(huì)更好地預(yù)防術(shù)中或術(shù)后出血的發(fā)生，矛盾的是，中斷抗血栓治療會(huì)增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)甚至導(dǎo)致嚴(yán)重預(yù)后不良[5-6]。因此，4項(xiàng)主要的國(guó)際指南[7-9]包括美國(guó)胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ASGE)、歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)、英國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)(BSGE)和日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(JSGE)，均發(fā)布了消化道內(nèi)鏡圍手術(shù)期抗栓藥物管理的指南，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)抗栓藥物的調(diào)整。指南均將胃ESD列為高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，但關(guān)于抗栓藥物中斷及恢復(fù)時(shí)間的推薦意見尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，且相關(guān)支持研究數(shù)據(jù)仍不足，這對(duì)臨床醫(yī)師對(duì)此類患者的治療和管理決策造成了困擾?；诖?，本文將對(duì)胃ESD圍手術(shù)期不同類型的抗栓藥物管理作一概述，旨在進(jìn)一步降低患者術(shù)后不良事件的發(fā)生率。

1 抗血小板藥物

1.1 環(huán)氧酶抑制藥臨床上最常用的環(huán)氧酶抑制藥是阿司匹林，主要通過對(duì)環(huán)氧合酶1的快速不可逆抑制，阻礙花生四烯酸向血栓素A2轉(zhuǎn)換，從而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。長(zhǎng)期應(yīng)用低劑量阿司匹林(low dose Aspirin，LDA)可顯著降低患者再發(fā)主要心腦血管事件和病死率,雖然阿司匹林降低了心腦血管事件的發(fā)生率，但增加了消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。Cho等和Koh等的研究也表明，中斷阿司匹林時(shí)間<7 d會(huì)增加ESD術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)[11-12]，因此過去臨床上多傾向于術(shù)前至少7 d中斷抗血小板治療以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，然而中斷LDA會(huì)增加心腦血管疾病復(fù)發(fā)的致命風(fēng)險(xiǎn)[13]?？紤]到中斷阿司匹林后發(fā)生血栓栓塞的嚴(yán)重性，指南推薦意見也在相應(yīng)改變，現(xiàn)行指南[7-9]及最近的幾項(xiàng)研究[14-15]均建議高風(fēng)險(xiǎn)血栓栓塞患者可在圍手術(shù)期繼續(xù)使用LDA。一項(xiàng)納入700例患者的薈萃分析[16]顯示，與中斷阿司匹林治療組相比，持續(xù)阿司匹林治療組的ESD出血風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加，阿司匹林中斷組發(fā)生9例血栓形成事件，而阿司匹林持續(xù)組未發(fā)生任何血栓形成事件。因此，對(duì)于高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者，可選擇在胃ESD圍手術(shù)期繼續(xù)使用LDA，而低風(fēng)險(xiǎn)栓塞患者，建議中斷阿司匹林3～5 d。

1.2 P2Y12受體拮抗劑藥臨床上常用的P2Y12受體拮抗藥主要是噻吩吡啶類藥物，如氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷，用于治療心肌缺血和預(yù)防心腦血管事件。氯吡格雷和普拉格雷均需通過肝臟代謝才能發(fā)揮作用，不可逆地與P2Y12受體結(jié)合，阻止血小板聚集。普拉格雷比氯吡格雷抗血小板作用更快更強(qiáng)，但大出血發(fā)生率明顯增加[17]。替卡格雷因其本身及代謝產(chǎn)物均具有抗血小板作用，且直接作用于二磷酸腺苷(ADP)受體，起效更迅速且作用可逆，對(duì)血小板功能抑制作用優(yōu)于噻吩吡啶[18]。單一阿司匹林的抗血小板作用不足以使急性冠腺綜合征(ACS)患者獲益，因此，雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)已成為ACS患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[19]。

然而，與阿司匹林單藥治療相比，DAPT治療患者的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍[20]。此外，Gandhi等[21]的薈萃分析納入了6 700多例患者，發(fā)現(xiàn)持續(xù)氯吡格雷組的術(shù)后延遲出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。另一項(xiàng)薈萃分析[22]也表明，氯吡格雷和氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療增加了術(shù)后延遲出血風(fēng)險(xiǎn)。Sato等[23]的回顧性研究納入了2 000多例胃ESD患者，發(fā)現(xiàn)DAPT顯著增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)(OR=10.325，95%CI：6.060～17.593，P<0.001)。Eisenberg等[6]的薈萃分析顯示，對(duì)于藥物洗脫支架的患者，短期內(nèi)僅停用噻吩吡啶可能是相對(duì)安全的。指南[7-9]也建議在胃ESD術(shù)前中斷噻吩吡啶5～7 d，對(duì)于血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者可選擇調(diào)整為持續(xù)LDA或推遲手術(shù)時(shí)間。

考慮到支持指南建議的研究多為觀察性研究及專家意見，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其安全性，且尚無(wú)研究顯示其實(shí)際上降低了術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。Ono等[24]按照J(rèn)SGE指南建議進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性研究，在ESD術(shù)前5～7 d中斷噻吩吡啶，但由于連續(xù)出現(xiàn)7例術(shù)后大出血事件而提前終止研究。因此，Ono等[25]進(jìn)行了另一項(xiàng)前瞻性研究，以評(píng)估圍手術(shù)期持續(xù)噻吩吡啶行胃ESD的可行性，他們?nèi)脒x了10例支架植入術(shù)后患者，2例患者出現(xiàn)術(shù)后出血，但無(wú)需輸血及內(nèi)鏡下止血，這表明不中斷噻吩吡啶進(jìn)行胃ESD仍有一定可行性。此外，Oh等[26]的回顧性研究納入了215例患者，發(fā)現(xiàn)持續(xù)噻吩吡啶單藥治療患者ESD術(shù)后出血率遠(yuǎn)低于LDA單藥治療患者(3.6%vs12.8%)。Igarashi等[27]研究顯示，持續(xù)噻吩吡啶組ESD術(shù)后出血率低于中斷噻吩吡啶組(5.6%vs12.5%)，而持續(xù)LDA組和中斷LDA組術(shù)后出血率分別為12.1%和11.1%，表明持續(xù)噻吩吡啶可能不會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并可能會(huì)降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。以上研究結(jié)果顯示，對(duì)于血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者，可謹(jǐn)慎選擇持續(xù)噻吩吡啶藥物進(jìn)行胃ESD，當(dāng)然，需進(jìn)一步大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)胃ESD圍手術(shù)期持續(xù)噻吩吡啶藥物的益處風(fēng)險(xiǎn)比。

2 口服抗凝藥物

2.1 直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOAC)DOAC是一種新型非維生素K拮抗類口服藥，抗凝作用不依賴抗凝血酶，臨床上應(yīng)用的DOAC主要包括凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班和阿哌沙班)，起效快，半衰期較短，無(wú)需頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，已逐漸取代華法林成為一線預(yù)防栓塞的抗凝治療藥物[28]。然而，一項(xiàng)納入71 683例患者的薈萃分析[29]比較了DOAC和華法林抗凝治療的效果及安全性，發(fā)現(xiàn)接受DOAC抗凝治療患者的卒中、顱內(nèi)出血和死亡率顯著降低，出血率與華法林相似，但胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加。與Holster等[30]的結(jié)論類似。相反，一項(xiàng)納入46 163例患者的大型回顧性研究顯示，達(dá)比加群組胃腸道出血率最高，利伐沙班組最低，但與華法林組相比，消化道出血風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。此外，雖然接受DOAC或華法林治療患者的消化內(nèi)鏡術(shù)后出血率顯著高于非抗血栓治療患者，但DOAC患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林或相似[32-33]。因此，現(xiàn)行指南[7-9]均建議，在高出血風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)鏡術(shù)前短暫中斷DOAC，對(duì)于血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者建議行HBT，當(dāng)術(shù)后確認(rèn)止血后盡快恢復(fù)DOAC，但中斷和恢復(fù)DOAC的最佳時(shí)機(jī)未達(dá)成共識(shí)。Radaelli等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)BSGE/ESGE指南推薦意見的療效及安全性進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)術(shù)前中斷時(shí)間短于指南推薦中斷時(shí)間組的術(shù)后出血發(fā)生率增加(10.3%vs25%，P=0.07)，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間早于指南推薦恢復(fù)時(shí)間組的術(shù)后延遲出血發(fā)生率也同樣增加(14.4%vs6.6%，P=0.27)，而術(shù)前中斷DOAC時(shí)間較長(zhǎng)及延遲恢復(fù)未降低出血風(fēng)險(xiǎn)，與非肝素替代組相比，肝素替代組術(shù)后延遲出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(26.6%vs5.9%，P=0.017)，顯示了HBT替代DOAC的不安全性。因此，對(duì)于血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議在胃ESD術(shù)前中斷DOAC至少48 h，暫不考慮行HBT替代DOAC抗凝治療，重啟DOAC時(shí)機(jī)可考慮在術(shù)后72 h恢復(fù)。由于目前關(guān)于胃ESD圍手術(shù)期接受DOAC抗凝治療患者的多中心隨機(jī)對(duì)照研究仍較少，未來需進(jìn)一步研究評(píng)估最佳中斷和恢復(fù)時(shí)機(jī)以降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 香豆素類藥物華法林是香豆素類抗凝藥物中最常用的一種，主要抑制維生素K參與的凝血因子在肝臟的合成，是臨床上防治心腦血管血栓栓塞事件最常用的口服傳統(tǒng)抗凝藥物之一。華法林抗凝作用需待體內(nèi)活性凝血因子消耗后才有效，需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，起效慢，半衰期較長(zhǎng)，且抗凝作用可被許多食物和藥物影響，安全性較差[35]。出血是華法林抗凝治療最常見的并發(fā)癥[36]，而且顯著增加了術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)[37]，然而中斷華法林會(huì)增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，且血栓栓塞所致的預(yù)后不良較術(shù)后出血更嚴(yán)重[38]。過去，認(rèn)為圍手術(shù)期肝素橋接治療(heparin bridge therapy，HBT)可以降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)以抵消術(shù)后高出血風(fēng)險(xiǎn)[39]。指南[7,9]也建議應(yīng)在高出血風(fēng)險(xiǎn)術(shù)前中斷華法林3～5 d，具有高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者可使用HBT替代華法林抗凝。但內(nèi)鏡圍手術(shù)期HBT替代華法林的療效和安全性尚不明確。Douketis等[40]的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究入選了1 884例接受華法林治療的房顫患者，對(duì)比中斷華法林后接受HBT組與未接受HBT組的術(shù)后栓塞出血風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，兩組患者的血栓栓塞發(fā)生率相似(0.4%vs0.3%)，接受HBT組的出血發(fā)生率顯著增加(3.2%vs1.3%，P=0.005)。同樣，F(xiàn)uruhata等[41]和Dong等[15]對(duì)接受抗栓治療患者ESD術(shù)后出血及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的研究均顯示，HBT組患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)并未降低。這表明對(duì)于胃ESD圍手術(shù)期患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用HBT替代華法林。

近年來，雖然有薈萃分析顯示接受DOAC治療患者的非手術(shù)相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)高于華法林患者[30]，但Nagata等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)大型回顧性研究，評(píng)估了接受華法林或DOAC治療兩組患者的胃腸內(nèi)鏡術(shù)后出血或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示華法林組術(shù)后出血率顯著高于DOAC組(12.0%vs9.9%;P=0.002)。Senoo等[42]的薈萃分析也表明DOAC比華法林能更有效預(yù)防血栓栓塞，且胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)更低。Nazha等[43]的回顧性研究顯示，在圍手術(shù)期不中斷抗凝治療的情況下，DOAC組與華法林組的非瓣膜性房顫患者血栓栓塞發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(合并風(fēng)險(xiǎn)0.6%vs1.1%，RR=0.70，95%CI： 0.41～1.18)，大出血發(fā)生率顯著降低(合并風(fēng)險(xiǎn)2.0%vs3.3%，RR=0.62，95%CI：0.47～0.82)。Yoshio等[44]研究了不同類型DOAC對(duì)胃ESD術(shù)后出血的影響，發(fā)現(xiàn)利伐沙班組術(shù)后出血率顯著高于達(dá)比加群組。Douketis等[45]研究也顯示，利伐沙班組與阿哌沙班組的術(shù)后出血率相似，但均高于達(dá)比加群組。Pollack等[46]和Van der Wall等[47]的多中心前瞻性研究均表明在胃腸道出血的緊急情況下，達(dá)比加群逆轉(zhuǎn)劑(依達(dá)魯單抗)可迅速安全地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝血作用。因此，在胃ESD圍手術(shù)期，對(duì)于高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者，可據(jù)患者個(gè)體情況考慮達(dá)比加群替代華法林，但需進(jìn)一步相關(guān)研究評(píng)估其安全性。

3 討論

綜上所述，胃癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療對(duì)患者預(yù)后極為重要。然而，對(duì)于接受抗栓藥物患者的胃ESD圍手術(shù)期抗血栓藥物的管理是非常復(fù)雜的，給臨床醫(yī)師帶來了巨大挑戰(zhàn)。長(zhǎng)期口服抗血栓藥物在預(yù)防血栓栓塞事件的同時(shí)也增加了圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)，雖然指南提供了相關(guān)意見，但關(guān)于胃ESD圍手術(shù)期抗血栓治療的大型隨機(jī)對(duì)照研究仍明顯不足。在胃ESD圍術(shù)期，消化內(nèi)鏡醫(yī)師需與心內(nèi)科醫(yī)師商討，認(rèn)真對(duì)該類患者進(jìn)行出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)分層，個(gè)體化評(píng)估接受抗栓治療患者的風(fēng)險(xiǎn)效益比，以制定最佳抗栓管理方案降低ESD術(shù)后不良并發(fā)癥發(fā)生率。