腸道菌群失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

王琳，劉富強(qiáng)，綜述，王軍奎審校

（1. 西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710032；2. 陜西省人民醫(yī)院 心血管內(nèi)一科，陜西 西安 710068）

0 引言

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家呈上升趨勢，隨著人民生活水平提高，我國發(fā)病率也逐步上升，是當(dāng)今危害人類健康和生命的主要疾病之一?，F(xiàn)將腸道菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物與AS 的最新研究進(jìn)展做一綜述分析，以便為動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ˋtherosclerotic cardiovascular disease，ACVD）提供新的理論依據(jù)。

1 腸道菌群的概述

人體本就是一個(gè)帶菌體，而人體中最大的微生物場所就是腸道。腸道微生物大多數(shù)由細(xì)菌組成，而從嬰兒到成年人體的腸道菌群會(huì)發(fā)生變化但成年后腸道菌群基本穩(wěn)定[1]。腸道菌群沿著消化道的解剖其組成的豐度和多樣性不同。研究發(fā)現(xiàn)胃里有103–104、空腸里有105–106 和回腸末端有108–109，但在大腸中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌細(xì)胞最多1011（每克腸含量）。空腸中多為鏈球菌，回腸遠(yuǎn)端、升結(jié)腸和直腸的菌群多為擬桿菌、柔嫩梭菌亞群和球形梭菌。腸道菌群是由1150 多種種類組成，主要有厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門組成，而厚壁菌門和擬桿菌門占腸道菌群中的90%[2]。宿主與腸道菌群處于互利共生的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，宿主為腸道菌群提供賴以生存的營養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)腸道菌群參與宿主的多種生理過程，其中包括營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，必需維生素的供給、腸道上皮屏障功能的調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)的防御以及信號分子的產(chǎn)生。

正常情況下腸道菌群的數(shù)量、種類保持一定的比例并共同維護(hù)腸道微環(huán)境的穩(wěn)定，但飲食、抗生素使用以及疾病等的多種因素影響可打破腸道菌群的穩(wěn)態(tài)[3]，并且可以在短時(shí)間內(nèi)迅速變化。人類腸道菌群是健康和疾病的一個(gè)主要因素，腸道菌群失衡在肥胖、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝以及某些類型癌癥等疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

研究表明，腸道菌群與炎癥代謝性疾病相關(guān)。Ley[4]等人首次發(fā)現(xiàn)肥胖型小鼠與瘦型相比，腸道菌群中擬桿菌門數(shù)量減少，而厚壁菌門數(shù)量增加。Pedersen[5]等人研究發(fā)現(xiàn)普沃氏菌可以誘導(dǎo)胰島素抵抗與加重葡萄糖耐受不良。臨床研究表明[6]，非酒精性脂肪肝患者與健康人群相比體內(nèi)變形菌門與梭桿菌門豐富，而且發(fā)現(xiàn)普沃氏菌的減少可能對非酒精性脂肪肝患者有害。最近研究發(fā)現(xiàn)梭桿菌、產(chǎn)大腸桿菌素的大腸桿菌和產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌，都與脫氧核糖核酸損傷和腫瘤進(jìn)展有關(guān)[7]。

2 腸道菌群及代謝物與AS

腸道菌群失調(diào)是AS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂能激活免疫應(yīng)答和影響脂質(zhì)代謝，從而參與AS發(fā)生發(fā)展過程。利用16 srRNA 基因的焦磷酸測序分析了動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)菌多樣性，表明動(dòng)脈粥樣硬化斑塊含有與腸道菌群中相同的細(xì)菌 DNA[8]。ACVD 患者的糞便與健康人群相比主要在類桿菌和普雷沃氏菌相對減少，而鏈球菌和埃希氏菌增多[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)乳酸菌對高膽固醇飲食喂養(yǎng)的大鼠有降低甘油三酯和膽固醇水平的作用[10]，從而顯著減少 As 模型小鼠斑塊面積。同時(shí)天然中草藥也有降低高脂飲食誘導(dǎo)的代謝性內(nèi)毒血癥，并降低促炎細(xì)胞因子和趨化因子在AS 上的表達(dá)。

2.1 腸道菌群失調(diào)與免疫應(yīng)答。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AS 被認(rèn)為是一種涉及多種免疫細(xì)胞類型的慢性炎癥性疾病。腸道菌群失調(diào)可以破壞腸上皮屏障功能導(dǎo)致腸道通透性增加、細(xì)菌移位增加和體內(nèi)內(nèi)毒素增加，引起全身炎癥發(fā)應(yīng)[11]，并且引起免疫介質(zhì)的強(qiáng)烈反應(yīng)。一旦腸道上皮屏障受損，病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）的入侵會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，并引起全身和組織特異性炎癥。Toll 樣受體（TLR）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體以及細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖（LPS）和肽聚糖（PG）的識別和參與導(dǎo)致顯著的炎癥反應(yīng)，這在宿主防御反應(yīng)中至關(guān)重要。脂多糖（LPS）是革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分。腸道菌群失調(diào)可以破壞腸上皮屏障功能，導(dǎo)致腸道通透性增加，隨后LPS 進(jìn)入血液。腸源性LPS 會(huì)激活 TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以引起免疫細(xì)胞上TLR 及其下游靶點(diǎn)的激活產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥發(fā)生。

2.2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與AS。近年研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)不僅引起炎癥和免疫反應(yīng)，而且腸道菌群及其代謝物膽汁酸、短鏈脂肪酸（SCFAs）影響脂質(zhì)代謝和影響宿主三甲胺代謝途徑參與AS 的發(fā)生發(fā)展[12]。

2.2.1 膽汁酸：腸道菌群參與膽汁酸代謝，促進(jìn)脂質(zhì)的消化與吸收。膽汁酸可作為信號分子激活核受體中的法尼醇X 受體（FXR）、G 蛋白偶聯(lián)受體（TGR）和維生素D 受體，調(diào)節(jié)糖代謝和脂質(zhì)代謝。膽汁酸激活FXR 和TGR5，抑制單核細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和枯否細(xì)胞吞噬脂多糖和產(chǎn)生炎性因子，抑制炎癥，具有抗AS。實(shí)驗(yàn)研究表明，F(xiàn)XR 和TGR 5 的雙重激活主要通過蛋白激酶A 依賴的方式使NF-κB 失活來降低血脂和減輕炎癥，從而顯著減輕AS 的形成[13]。

2.2.2 SCFAs：研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs 如乙酸、丙酸、丁酸是厭氧菌發(fā)酵盲腸和近端結(jié)腸的碳水化合物如果膠、半纖維素和半乳糖低聚糖產(chǎn)生的，SCFAs 可誘導(dǎo)宿主腸道糖異生，也可作為激素調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)的作用[14]。

2.2.3 氧化三甲胺（TMAO）：腸道菌群的代謝產(chǎn)物TMAO影響膽固醇代謝，已成為AS 和心血管疾病的發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制之一。TMAO 是由腸道菌群代謝食物中磷脂酰膽堿所形成的。磷脂酰膽堿常存在于紅肉、貝殼類和雞蛋。已研究發(fā)現(xiàn)TMAO 的形成過程分兩步：第一步，磷脂酰膽堿被腸道菌群代謝形成三甲胺（TMA）；第二步，肝臟中的黃素單氧酶3（FMO3）進(jìn)一步加工TMA 形成TMAO，其中 FMO3 是產(chǎn)生 TMAO 的關(guān)鍵酶。三種磷脂酰膽堿代謝物物，膽堿、TMAO 和甜菜堿與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)[15]。一項(xiàng)隨訪長達(dá)5 年的研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液TMAO 可作為不良心臟事件預(yù)后指標(biāo)[16]。

TMAO 可通過增加巨噬細(xì)胞中泡沫細(xì)胞的形成和降低肝臟膽汁酸合成酶（Cyp7a1、Cyp27a1）和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Oatp1、Oatp4、Mrp2 和 Ntcp）的水平從而增加膽固醇水平導(dǎo)致AS[17]。研究發(fā)現(xiàn)，TMAO 能以濃度依賴性的方式激活肌醇-1，4，5- 三磷酸通路介導(dǎo)細(xì)胞鈣庫內(nèi)Ca2+的釋放，進(jìn)而介導(dǎo)血小板的高反應(yīng)性，促進(jìn)血栓形成和急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)TMAO 可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和增加單核細(xì)胞粘附而加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

3 以腸道菌群為干預(yù)靶點(diǎn)的動(dòng)脈粥樣硬化防病機(jī)制

3.1 飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整[18]。減少磷脂酰膽堿的攝入有助于減少TMAO 的產(chǎn)生，從而抑制AS。益生菌或益生元有助于調(diào)節(jié)腸道菌群的組分改變和功能失調(diào)抗AS。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)乳酸菌對高膽固醇飲食喂養(yǎng)的大鼠有降低甘油三酯和膽固醇水平的作用[16]。

3.2 藥物治療腸道菌群失衡。如抗生素和TMA 抑制劑（3，3-二甲基-1-丁醇）從而抑制 As[19]。研究發(fā)現(xiàn)3，3- 二甲基丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）與膽堿結(jié)構(gòu)上相似，且DMB 是 TMA 裂解酶的強(qiáng)效抑制劑，抑制腸道菌群代謝產(chǎn)生TMA，抑制了動(dòng)物模型中 AS 的發(fā)生。

3.3 中醫(yī)。在治療AS 上常選取內(nèi)關(guān)、足三里、豐隆等[20]穴位針刺AS 可有效改善血管內(nèi)脂質(zhì)堆積，保護(hù)血管內(nèi)皮，穩(wěn)定斑塊，抗炎抗氧化，從而預(yù)防AS 的病理改變的形成和發(fā)展。

4 總結(jié)與展望

大量研究表明，腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系，故調(diào)節(jié)腸道菌群可作為治療的新的潛在靶點(diǎn)。但腸道菌群與AS 之間的相關(guān)分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，以便為動(dòng)脈粥樣硬化疾病提供診斷及治療參考。