妊娠期低甲狀腺血癥的研究進(jìn)展*

王洪華 張新煥 鄧仰欣

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)科院)，山東 泰安 271000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 泰安 271000

根據(jù)2017年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)指南，妊娠期低甲狀腺素血癥(HT)是指孕婦血清TSH水平正常，F(xiàn)T4水平低于妊娠期特異參考值范圍的第2.5個(gè)或第5個(gè)百分位點(diǎn)。其中甲狀腺自身抗體陰性者稱單純性低甲狀腺素血癥(IH)，又稱低T4血癥。其病因尚未明了。近幾年孕期HT的發(fā)病率逐年上升，已引起國(guó)內(nèi)外內(nèi)泌學(xué)者、婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)者、兒科學(xué)者等的共同關(guān)注。由于現(xiàn)有的研究有限且有爭(zhēng)議，孕期HT對(duì)妊娠母嬰以及后代的影響尚未得到一致結(jié)論。本研究結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)孕期HT的相關(guān)研究對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 妊娠期HT的可能相關(guān)危險(xiǎn)因素

目前有關(guān)妊娠期HT的病因并沒有得到明確闡述。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)了一些與孕期HT可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素包括碘異常、鐵缺乏、肥胖、TPOAb、環(huán)境污染、促血管生成因子和抗血管生成因子等。

1.1碘異常

根據(jù)現(xiàn)有報(bào)道，甲減的發(fā)病率在碘缺乏地區(qū)要高于碘供應(yīng)充足地區(qū)，與此類似，大部分文獻(xiàn)報(bào)道，缺碘地區(qū)的孕期HT的發(fā)病率要高于碘供應(yīng)充足地區(qū)。推測(cè)孕期碘缺乏可能是其發(fā)病的關(guān)鍵因素。在碘營(yíng)養(yǎng)充足地區(qū)，孕期HT的發(fā)病率僅為2%～4.3%[1]，而在碘營(yíng)養(yǎng)缺乏地區(qū)其發(fā)病率則上升至25%～30%[2-3]，有許多其他文獻(xiàn)與此觀點(diǎn)相一致[4-6]。孕期特別是孕中期，腎臟對(duì)碘的清除率增加，造成碘流失，引起機(jī)體相對(duì)缺碘[7]，加之母體向胎兒供碘不斷增加，這些均造成合成甲狀腺激素的原料碘缺乏。機(jī)體在碘缺乏時(shí)會(huì)產(chǎn)生一種適應(yīng)機(jī)制，T4代償性脫碘為T3，保證T3的優(yōu)先分泌，從而維持循環(huán)中三碘甲腺原氨酸(T3)水平的穩(wěn)定。因三碘甲腺原氨酸(T3)水平正常，阻止了TSH的升高，所以此時(shí)產(chǎn)生孕期HT，即FT4下降而TSH在正常范圍。此外，根據(jù)2015年的一項(xiàng)報(bào)告，孕期時(shí)碘過量也可能損傷甲狀腺細(xì)胞，導(dǎo)致孕期HT的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。所以孕期碘水平過低或是過高均為孕期HT的危險(xiǎn)因素。

1.2鐵缺乏

鐵與甲狀腺激素相互影響。甲狀腺激素缺乏時(shí)骨髓造血活力下降，胃腸蠕動(dòng)減慢、吸收能力下降，胃酸缺乏，影響鐵的吸收。而鐵對(duì)甲狀腺軸也有多影響，這種影響主要通過減少血紅素依賴性甲狀腺過氧化物酶的活動(dòng)來實(shí)現(xiàn)的[9]。有研究顯示[10-11]，孕早期鐵缺乏會(huì)導(dǎo)致FT4水平下降，與FT4水平降低呈正相關(guān)，推測(cè)鐵缺乏可能是孕早期HT的一個(gè)危險(xiǎn)因素。過去認(rèn)為，鐵缺乏與TSH升高及TF4下降均有關(guān)[12]。一項(xiàng)對(duì)孕鼠進(jìn)行的研究[13]表明，孕鼠不伴貧血的鐵缺乏也可導(dǎo)致甲狀腺過氧化物酶受抑制以及引起甲狀腺素水平的下降，但是T4下降比T3更顯著，故導(dǎo)致孕鼠HT。

1.3肥胖

現(xiàn)有的研究表明，肥胖與孕期HT有關(guān)，但具體發(fā)生機(jī)制還不明確[5，14-15]。Pop[15]等人于2012年對(duì)1035例孕12周時(shí)的孕婦進(jìn)行甲狀腺疾病調(diào)查，首次發(fā)現(xiàn)BMI與FT4呈負(fù)相關(guān)，但與TSH 無(wú)關(guān)。Han等學(xué)者縱向研究了6304例孕婦孕4～8周時(shí)的甲狀腺功能，同樣發(fā)現(xiàn)BMI與FT4呈負(fù)相關(guān)，指出BMI>24kg/m2以上時(shí)可以作為孕期HT的危險(xiǎn)因素之一[16]。肥胖與血清FT4水平呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)機(jī)制可能與脂肪組織中瘦素(leptin，Ob)、細(xì)胞因子和其他炎癥因子有關(guān)[17]。其中瘦素(leptin，Ob)起主要作用，它可以刺激T4向T3轉(zhuǎn)換。

1.4年齡

雖然自2011年開始ATA指南就把年齡>30歲作為孕婦甲減的高危因素，但是有關(guān)孕婦年齡與甲狀腺疾病的研究較少見。近期我國(guó)學(xué)者孟瑜[19]等人進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究共納入5455名孕婦，對(duì)其進(jìn)行孕期甲狀腺疾病的分析研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕期FT4水平與年齡呈負(fù)相關(guān)。武春梅[20]等學(xué)者進(jìn)行的研究，結(jié)論與孟瑜等人研究結(jié)果類似。但有些研究對(duì)此持反對(duì)意見，認(rèn)為年齡不是孕期HT的危險(xiǎn)因素[21-22]，因此年齡是否為孕期HT的相關(guān)危險(xiǎn)因素存在爭(zhēng)議。

1.5TPOAb

甲狀腺激素合成過程中的甲狀腺球蛋白(TBG)的碘化需要甲狀腺過氧化物酶(TPO)的參與。甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb) 是機(jī)體把自身甲狀腺過氧化物酶(TPO)當(dāng)做外來抗原刺激自身產(chǎn)生的抗體。TPOAb通過補(bǔ)體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和致敏T細(xì)胞殺傷作用引起甲狀腺濾泡的損傷，也可直接與TPO結(jié)合抑制其活性，這些作用最終導(dǎo)致甲狀腺功能出現(xiàn)紊亂。對(duì)于TPOAb是否為孕期HT的相關(guān)危險(xiǎn)因素，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了一系列研究，但結(jié)果不一致。史曉光等學(xué)者在碘充足地區(qū)共篩查了7190例孕婦的甲功狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPOAb與FT4呈負(fù)相關(guān)[23]，但意大利對(duì)220名孕婦進(jìn)行的孕期甲狀腺疾病的研究中[24]，未發(fā)現(xiàn)TPOAb與FT4呈負(fù)相關(guān)。Shan 等人在中國(guó)篩查了4800名孕婦，對(duì)其中103名孕期HT的孕婦進(jìn)行研究后也認(rèn)為TPOAb與妊娠期HT無(wú)相關(guān)性[2]。

1.6其他

目前環(huán)境污染較嚴(yán)重，有文獻(xiàn)報(bào)道[25]，環(huán)境污染物也可影響甲狀腺激素代謝和運(yùn)動(dòng)的許多途徑。例如，含有有機(jī)氯的農(nóng)藥可使肝尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶激活，使T4的葡糖醛酸化增加，導(dǎo)致血清T4水平下降[26-27]。香煙中含有硫氰酸鹽，這種物質(zhì)可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體，影響碘的代謝，所以吸煙孕婦的FT4水平要低于不吸煙者[28]。最近一項(xiàng)荷蘭的研究[11]證明，妊娠期有兩種特異性的血管生成調(diào)節(jié)劑促，即血管生成胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF) 和抗血管生成可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1(sFlt1) ，這兩者水平的增高均與孕期HT風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

2 妊娠期低甲狀腺素血癥(HT)對(duì)妊娠和后代的影響

2.1對(duì)妊娠的影響

目前有關(guān)孕期HT對(duì)妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局是否有影響的研究不多，意見也不統(tǒng)一。Casy[29]等曾對(duì)17298例孕婦進(jìn)行過孕期甲狀腺疾病與妊娠結(jié)局是否相關(guān)的研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)孕期HT與妊娠風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。我國(guó)學(xué)者陳良苗[30]等的研究也未發(fā)現(xiàn)孕期HT與不良妊娠結(jié)局有關(guān)。然而，Korevaar[31]等人在對(duì)5970孕婦的甲狀腺功能進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，孕期HT者其早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比甲功正常者增加2.5倍，胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)比甲功正常者增加3.6倍。在一些研究[32]中也發(fā)現(xiàn)孕期HT與胎盤早剝的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Cleary-Goldman等[33]對(duì)10990名孕婦的甲功進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，孕早期HT與早產(chǎn)、巨大兒有關(guān)，孕中期HT則與妊娠糖尿病相關(guān)。在別的研究[34]中也發(fā)現(xiàn)孕中期HT與妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。孕中期HT與妊娠期糖尿病相關(guān)，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)可能為胰島素抵抗(IR)。孕期HT引起胰島素抵抗的機(jī)制推測(cè)有：①孕婦血清FT4下降時(shí)，為了保證FT3水平穩(wěn)定，外周脫碘酶活性增加，從而時(shí)FT4轉(zhuǎn)為FT3增加，這樣血清FT4更低，影響與胰島素抵抗(IR)相關(guān)的脂肪因子，導(dǎo)致外周組織對(duì)胰島素的利用下降；②甲狀腺功能輕度減退時(shí)基礎(chǔ)代謝率也會(huì)降低，導(dǎo)致肥胖，從而導(dǎo)致胰島素抵抗等。

2.2對(duì)后代的影響

胎兒腦神經(jīng)發(fā)育所需要的最重要激素就是甲狀腺激素，其中起直接作用的是FT3。FT3對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響是通過調(diào)節(jié)樹突和軸突的生長(zhǎng)、神經(jīng)細(xì)胞的分化以及突觸、髓鞘的形成來實(shí)現(xiàn)的[35-36]。孕20周之前是胎兒大腦的快速發(fā)育期，然而在孕18～20周時(shí)胎兒的甲狀腺才開始起作用，因此在此之前，胎兒腦發(fā)育所需要的甲狀腺激素幾乎均由母體供應(yīng)。胎兒神經(jīng)系統(tǒng)起直接作用的甲狀腺激素主要是FT3，然而能通過母體胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)的甲狀腺激素主要是FT4。母體提供的FT4通過胎盤進(jìn)入胎兒大腦后脫碘為FT3，然后再發(fā)揮作用，從而通過各方面機(jī)制影響神經(jīng)的發(fā)育。因此，如果母體在孕20周前存在甲狀腺激素缺乏，哪怕是輕微的HT，也可能對(duì)后代神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生不可逆的影響。然而到目前為止，孕期HT是否對(duì)胎兒的神經(jīng)發(fā)育有影響一直未形成統(tǒng)一意見。有研究[37-38]報(bào)道，孕期HT患者，尤其當(dāng)血清TSH正常，F(xiàn)T4處于第10百分位數(shù)以下時(shí)，其后代的智力發(fā)育指數(shù)(MDI)和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)均比甲功正常者后代下降。一項(xiàng)來自荷蘭的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母親如果孕期患有HT，則其后代30月齡時(shí)的語(yǔ)言能力會(huì)受到不良影響，其風(fēng)險(xiǎn)大約升高1.5～2.0倍[39]。以上均為支持孕期HT對(duì)后代語(yǔ)言、智力有不良影響的研究。然而，2015年西班牙學(xué)者Grau G卻提出反對(duì)意見。Grau G的一項(xiàng)研究共納入了1322例孕婦，對(duì)孕期HT者的后代先后進(jìn)行了兩次智力評(píng)估，第一次采用Brunet-Lezine量表評(píng)估，等這些后代6到8歲時(shí)采用韋氏兒童智力量表(WISC-IV)進(jìn)行第二次評(píng)估，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)孕期HT與子代智力發(fā)展有相關(guān)性[40]。

近年來越來越多的的研究顯示，孕期HT可使其后代語(yǔ)言、智力發(fā)育受損，且自閉癥(孤獨(dú)癥)和注意缺陷/ 多動(dòng)障礙以及運(yùn)動(dòng)功能減退等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[41-42]，還會(huì)導(dǎo)致后代精神分裂和自身免疫性腦脊髓炎(EAE)等自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[43]。

3 妊娠期低甲狀腺素血癥(HT)危險(xiǎn)因素的干預(yù)與治療

3.1危險(xiǎn)因素的干預(yù)

前面我們提到，碘異常、鐵缺乏、肥胖、吸煙、環(huán)境因素均可能為孕期HT的危險(xiǎn)因素，所以孕婦在備孕以及妊娠期間要注意多食用富含碘、鐵的物質(zhì)，要避免孕期體重增長(zhǎng)過快，要戒煙，同時(shí)要避免接觸有機(jī)農(nóng)藥等。以上這些危險(xiǎn)因素中，推測(cè)碘缺乏可能是其關(guān)鍵因素，所以孕期碘營(yíng)養(yǎng)尤為重要。健康成人每日碘的推薦攝入量是150μg。孕期時(shí)腎臟對(duì)碘的清除率增加，造成碘流失，且母體向胎盤的碘供應(yīng)也逐步增加，所以孕婦會(huì)相對(duì)缺碘，故孕婦的需碘量比非孕婦女要顯著增加[44]。WHO推薦妊娠期婦女每日碘的攝入量為250μg[45]，我國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦孕期婦女每日碘攝入量為230μg[46]。尿碘濃度(UIC)是評(píng)估孕期碘營(yíng)養(yǎng)狀況的常用指標(biāo)，孕婦理想尿碘濃度為150～250μg/L。研究證實(shí)，UIC為150～249μg/L時(shí)，發(fā)生甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)最低，當(dāng)UIC為250～499μg/L和≥500μg/L時(shí)，發(fā)生甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[8]。孕期需要定期監(jiān)測(cè)孕婦的UIC，評(píng)估孕婦碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。如果UIC過高或是過低，除了需要調(diào)整碘攝入外，還需警惕甲狀腺功能異常，因此，此時(shí)需要及時(shí)檢測(cè)TSH、FT4、FT3。

3.2治療

由于孕期HT的研究有限而且有爭(zhēng)議，沒有證據(jù)表明LT4對(duì)其治療可以改善妊娠結(jié)局和后代智力的發(fā)育。我國(guó)學(xué)者林紫瑜[47]曾研究過LT4治療是否對(duì)孕期HT有益。其研究共納入113例孕期HT孕婦，其中對(duì)照組共48例，治療組共65例，結(jié)果表明補(bǔ)充LT4治療對(duì)預(yù)防HT的不良妊娠結(jié)局有積極作用，并且對(duì)母嬰沒用毒副作用。不過這個(gè)研究樣本量比較少，LT4干預(yù)治療是否有效，仍需大樣本的研究來證實(shí)。

4 妊娠期甲狀腺疾病的篩查

孕期HT對(duì)妊娠、后代的影響雖有爭(zhēng)議，但大量國(guó)內(nèi)外研究顯示孕早期HT可能與早產(chǎn)兒、巨大兒風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，孕中期HT可能與妊娠期糖尿病、有指征剖宮產(chǎn)有關(guān)，且孕期HT者后代的語(yǔ)言、智力可能受損，所以建議妊娠期婦女應(yīng)積極進(jìn)行甲狀腺疾病的篩查，尤其有甲狀腺疾病高危因素者。由于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的快速發(fā)育期在孕早期，孕早期甲狀腺疾病可能損傷胎兒早期的腦發(fā)育，所以，建議有條件地區(qū)在備孕階段即進(jìn)行甲功篩查，確定妊娠時(shí)再次進(jìn)行復(fù)查，復(fù)查指標(biāo)包括TSH、FT4、TPOAb，以盡早發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病，以確保優(yōu)生優(yōu)育的順利進(jìn)行。