惡性梗阻性黃疸微創(chuàng)治療

段磊，顧俊鵬，任偉新

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 介入放射科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）常由于膽管癌、壺腹部癌、胰頭癌、膽囊癌、肝門部轉(zhuǎn)移癌和原發(fā)肝癌壓迫、侵及膽管所致，膽管癌是最常見的原發(fā)性膽道惡性腫瘤[1]。因膽管癌起病隱匿，但發(fā)展迅速，惡性程度高，大多數(shù)患者因黃疸加重、消瘦、乏力、皮膚瘙癢等不適到醫(yī)院就診，此時多數(shù)患者已經(jīng)錯過了手術(shù)時機，尤其該區(qū)域解剖特殊，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，外科手術(shù)很難做到根治性手術(shù)切除[2]，加之膽管癌惡性程度高，使得膽管癌患者的預(yù)后總體較差,未經(jīng)治療的病例中位生存期為3個月。對于無法手術(shù)切除的病人，只能采取姑息治療，利用微創(chuàng)技術(shù)解除膽道梗阻、恢復(fù)膽道通暢，緩解膽汁淤積，從而消除黃疸，改善患者全身狀況，使患者生存期[3-4]延長?，F(xiàn)就惡性梗阻性黃疸的微創(chuàng)治療如下綜述。

1 惡性梗阻性黃疸微創(chuàng)治療

1.1 膽道引流術(shù)

1.1.1 適應(yīng)證

（1）對不能耐受手術(shù)或全身狀況較差的患者；（2）對生存期＜3個月的患者；（3）改善肝功，為外科手術(shù)、全身化療及后續(xù)治療創(chuàng)造條件（通常引流 5～7d），能夠顯著降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率[5]。

1.1.2 膽道引流方式

在臨床上常用的膽道引流有兩種方式：一種是通過經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangiography drainage，PTCD），包括單純外引流和內(nèi)外引流兩種情況，外引流易導(dǎo)致體液、消化液丟失，電解質(zhì)紊亂，只用于術(shù)前減壓治療。內(nèi)外引流，以內(nèi)引流為主，恢復(fù)膽汁生理排泄通道，改善全身狀況，減緩病程。PTCD這種操作方式成功率高，并發(fā)癥少，尤其對高位膽道梗阻更具有優(yōu)勢[6]。另一種引流是內(nèi)鏡下膽道引流術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)。ERCP適合低位膽道梗阻，無創(chuàng)傷，直視下操作，感染率及出血率均較低，膽汁引流入十二指腸，參與消化。PTCD和ERCP在減黃療效無顯著差別[7],根據(jù)病情選擇合適的引流方式。

1.2 膽道支架植入術(shù)+125I粒子植入術(shù)

（1）膽道支架選擇，根據(jù)腫瘤部位、腫瘤大小、及造影了解膽管狹窄程度、長度，選擇合適規(guī)格的膽道支架。對于膽總管下段、中段及肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma， HCCA)梗阻Ⅰ型常采用單個自膨式支架(self—expanding metal biliary stents，SEMS)，直徑8mm或10mm,選擇的長度比狹窄的長度長約2cm；肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma， HCCA)梗阻Ⅱ～I(xiàn)V型，采用雙支架或用Y型膽道支架。

SEMS，有網(wǎng)狀內(nèi)支架和螺旋狀支架，網(wǎng)狀內(nèi)支架以其支架支撐力和柔順性好，輸送釋放系統(tǒng)管徑小，釋放較方便，引流效果好被廣泛應(yīng)用。螺旋支架由單條溫度記憶金屬卷繞而成，其中無網(wǎng)眼，支撐力強柔順性較好，并可將125I粒子條按支架螺旋的方式排放，使粒子條在腫瘤內(nèi)部均勻排列，放射治療均勻。

覆膜支架，是為防止裸支架腫瘤組織沿金屬網(wǎng)格空隙向腔內(nèi)生長，導(dǎo)致再狹窄的問題，而于支架表面覆蓋一層薄膜，覆膜能阻斷腫瘤組織向支架腔內(nèi)生長，起到阻止再狹窄的效果。研究發(fā)現(xiàn)覆膜支架再狹窄的發(fā)生率減少，帶來新的問題是覆膜支架腔內(nèi)易沉積膽泥，造成膽泥阻塞。Lee等[8]研究中膽泥淤積導(dǎo)致支架再狹窄率為12.5%。覆膜支架還存在有支架移位及發(fā)生感染的機會增多等，故臨床應(yīng)用有爭議。

涂層支架，藥物涂層支架目前采用多聚體基質(zhì)，基質(zhì)內(nèi)含有抗腫瘤的化療藥物，如西羅莫司、紫杉醇等。有研究將這種支架運用于惡性膽道梗阻，結(jié)果顯示患者的支架通暢期較對照組顯著延長，并發(fā)癥未增加，治療是安全的[9]。隨著新的抗癌藥物及黏附技術(shù)的提高，藥物涂層支架將有更好的治療前景。

日本學(xué)者設(shè)計了一種雙層支架[10]，在雙層支架與金屬及塑料支架的研究中發(fā)現(xiàn)，雙層支架術(shù)后并發(fā)癥最低，且有更長的支架通暢率和帶瘤生存期[11]。

（2）125I粒子植入術(shù)，在DSA下將125I粒子植入梗阻段。125I粒子屬體內(nèi)腫瘤組織內(nèi)部近距離放療范疇， 其作用機制是將125I粒子作為微型放射源植入腫瘤組織內(nèi)，通過持續(xù)不斷發(fā)射低能量的γ射線，破壞DNA合成及有絲分裂期的腫瘤細(xì)胞而起到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。其特點是射線照射主要集中于靶區(qū)，周圍正常組織接受的輻射劑量小[12]，對周圍正常組織影響較小。125I粒子能有效抑制腫瘤向腔內(nèi)生長，相比金屬裸支架明顯延長支架通暢時間[13-14]。降低支架再狹窄發(fā)生率，提高患者生存率[15]。SEMS+125I粒子植入已成為惡性膽道梗阻患者有效治療手段[16]。另外，國內(nèi)滕皋軍 等[17]將膽道金屬支架與125I內(nèi)照射支架合為一體，制成125I粒子支架，在保證療效的情況下，減少了操作步驟，節(jié)省了手術(shù)時間，使支架發(fā)展更進(jìn)一步。李景慶等[18]在支架術(shù)后用經(jīng)皮膽道后裝放療管近距離放射治療，對維持支架通暢，延長患者的生存期，取得了較好療效。

1.3 膽道內(nèi)或EUS引導(dǎo)射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)

是通過電極針穿刺道腫瘤部位，利用高頻交變電流（射頻200-500KHz），作用于腫瘤組織，使腫瘤組織細(xì)胞的離子高頻震蕩撞擊產(chǎn)生局部70℃～100℃的高溫，使腫瘤組織受到高溫凝固壞死而起治療作用，崔雄偉等[19]對33例惡性膽道梗阻患者行RFA聯(lián)合膽道金屬支架植入治療發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后生存率提高。沙俊峰等[20]研究指出，經(jīng)皮肝穿刺膽道內(nèi)RFA聯(lián)合膽道支架治療惡性膽道梗阻不僅治療成功率高，而且安全有效，對支架置入后再梗阻，能通過對梗阻的腫瘤組織進(jìn)行RFA的治療實現(xiàn)再通，避免了以往再置入支架治療的問題，減小了創(chuàng)傷、并發(fā)癥和病人費用，并且RFA可重復(fù)治療。RFA+SEMS+125I粒子植入術(shù)是治療惡性膽道梗阻的一種好的選擇。納米刀是一種新型腫瘤消融技術(shù)，不同于射頻消融，沒有熱沉效應(yīng)，利用高壓直流脈沖電流通過電極針到達(dá)腫瘤組織，腫瘤組織細(xì)胞膜產(chǎn)生納米級的微孔，破壞了細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，引起細(xì)胞凋亡。致使腫瘤細(xì)胞死亡。同時激發(fā)免疫系統(tǒng)促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬死亡腫瘤細(xì)胞。該技術(shù)已用到肝癌、胰腺癌等，與傳統(tǒng)物理消融相比有定位準(zhǔn)、手術(shù)時間短等獨特優(yōu)勢。

1.4 動脈化療灌注及栓塞治療

根據(jù)肝動脈、腸系膜上動脈造影顯示腫瘤的主要供血動脈，采用微導(dǎo)管超選擇至腫瘤的動脈血管供應(yīng)支進(jìn)行化療灌注及栓塞治療。灌注化療藥物有5-FU、吉西他濱、奧沙利鉑等，劑量按照體表面積計算，化療藥物動脈灌注使腫瘤局部藥物濃度增高，克服了組織藥物屏障及全身化療腫瘤內(nèi)部藥物濃度低的問題。減少了化療藥物的毒副作用。收到較好的治療效果。任建莊等[21]回顧性研究60例患者，證明經(jīng)皮動脈灌注的治療效果，是一種有效的治療措施，聯(lián)合支架及粒子植入治療效果更優(yōu)。近年來，載藥微球作為一種新的栓塞材料應(yīng)用于臨床，既可以栓塞腫瘤，使腫瘤缺血壞死，又加載化療藥物在腫瘤局部持續(xù)不斷地緩慢釋放，長時間維持腫瘤局部較高的血藥濃度，進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞。發(fā)揮對腫瘤的雙重作用。隨著新的技術(shù)不斷地開發(fā)推進(jìn)，新的載藥微球釋放技術(shù)及新的化療藥物的出現(xiàn)，會帶來更好的治療效果。

1.5 光動力療法(PDT)

是用光敏藥物和激光活化治療腫瘤疾病的一種新方法。通過引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)破壞腫瘤，對周圍正常組織影響很小。與以往的抗腫瘤治療相比，PDT的治療特點在于能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行精準(zhǔn)有效的治療，便于操作，可重復(fù)治療，并且該療法的副作用很小。有研究表明PDT聯(lián)合 PTCD可以明顯延長膽管癌患者的支架通暢率并提高患者生存率[22]。

1.6 對于內(nèi)鏡或經(jīng)皮支架植入困難的，可以實施姑息性膽道繞道手術(shù)

通過腹腔鏡或機器人技術(shù)繞過梗阻膽道通過膽管與十二指腸或空腸的吻合術(shù)，實現(xiàn)繞道再通。該手術(shù)創(chuàng)傷小，出血少，風(fēng)險低。

2 惡性梗阻性黃疸的輔助治療

化療是控制腫瘤的重要措施，結(jié)合身體整體狀況給與適當(dāng)化療以提高微創(chuàng)療效。靜脈給予吉西他濱聯(lián)合順鉑化療是晚期膽道癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。通過化療提高療效,使患者獲得更長的生存期。2019年ASCO大會葉勝龍教授報告了免疫檢查點PD-1抑制劑二線治療晚期膽道癌的臨床Ⅰ期研究、臨床II期研究和臨床Ⅲ期研究，提示吉西他濱+替吉奧也可以作為晚期膽道癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案的選擇。該研究顯示帕博利珠單抗在部分晚期膽道癌患者中有持久抗腫瘤作用及較好耐受性，治療效果值得期待。PD-1抑制劑的作用機制是：正常人體免疫系統(tǒng)對機體內(nèi)異己或惡性腫瘤細(xì)胞有識別、殺滅作用。近來研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞在增殖過程中發(fā)出信號，機體免疫系統(tǒng)中起攻擊作用的 T細(xì)胞接收信息后對腫瘤細(xì)胞停止攻擊，腫瘤細(xì)胞從而躲避免疫系統(tǒng)對其的殺傷，腫瘤細(xì)胞這種躲避過程是腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合而發(fā)揮作用，帕博利珠單抗是PD-1抑制劑，阻斷惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)給T細(xì)胞的抑制信息，使T細(xì)胞重新被激活，繼續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用。

3 惡性梗阻性黃疸的治療展望

惡性梗阻性黃疸是膽道惡性腫瘤發(fā)展到一定程度所致，膽道微創(chuàng)治療解決了膽道梗阻的問題，取得了立竿見影的效果，緩解了膽道梗阻癥狀。為了延長患者的生命，臨床采取多種措施并用，包括使用新一代抗腫瘤的靜脈化療、腫瘤局部灌注化療、超選擇載藥微球腫瘤局部栓塞化療、膽道支架植入術(shù)+125I粒子植入術(shù)、支架覆膜使用、局部放療、局部光動力治療、在支架覆蓋材料中加入化療藥物，以及在支架部署前使用射頻消融術(shù)(RFA)消融腫瘤等措施，都取得了一定療效。研究表明，微創(chuàng)治療是治療惡性梗阻性黃疸的有效方法，配合對原發(fā)惡性腫瘤進(jìn)行有效的化療，以提高治療效果，延長患者生存期。新技術(shù)、新方法不斷出現(xiàn)，治療效果顯著提升。隨著新的免疫抑制劑PD-1應(yīng)用及新一代抗腫瘤藥物問世、載藥微球的使用、生物靶向治療的開展、新材料和新技術(shù)不斷涌現(xiàn)、藥膜支架的不斷開發(fā)以及納米刀的應(yīng)用，為膽道腫瘤綜合治療提供了多種新的途徑和手段，使得患者整體情況和膽道惡性梗阻的治療有更好的效果，膽道內(nèi)支架置入后有望保持膽道更長暢通時間，使患者有更長的生存期。