Periostin與胃腸道腫瘤相關(guān)的研究進(jìn)展

朱珊珊，汪麗燕

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林）

0 引言

消化道系統(tǒng)因其復(fù)雜性，消化道腫瘤往往也是人們關(guān)注的重點(diǎn)，常見的有食管癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等。據(jù)GLOBOCAN的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1],2018年共有大約1810萬新發(fā)的癌癥病例和960萬因癌死亡的病例。雖然發(fā)病率最高的肺癌，但排名發(fā)病率前10位中就包括了多種消化道腫瘤，其中分別包括結(jié)直腸癌（第三位）、胃癌（第五位）、肝癌（第六位）和食管癌（第七位）。此外，因消化道腫瘤導(dǎo)致的死亡率占比更是超過發(fā)病率，其中結(jié)直腸癌（9.2%），胃癌（8.2%）和肝癌（8.2%），消化道腫瘤造成的總體死亡率更是超過35%。胰腺癌雖然目前發(fā)病率及死亡率并未高居榜首，但考慮到胰腺癌的死亡率相對(duì)于不斷下降的乳腺癌的死亡率來說其是相當(dāng)穩(wěn)定的，據(jù)此，可以預(yù)測(cè)，胰腺癌的死亡率在未來將會(huì)超出乳腺癌，成為因癌癥死亡的第三大類型。

基質(zhì)細(xì)胞蛋白是一組非結(jié)構(gòu)蛋白，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白在大多數(shù)成人組織中以低水平表達(dá)，但在炎癥反應(yīng)，受損器官及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中高度表達(dá)[2,3]。Periostin又稱成骨細(xì)胞特異性因子-2（Osteo-blast- specific factor -2 OSF-2）是一種分泌蛋白，最初是在成骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[4]。作為基質(zhì)細(xì)胞蛋白，periostin在胚胎發(fā)育和組織修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。目前的研究表明[5]，periostin可通過與細(xì)胞表面受體相互作用調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的增殖，分化，血管生成，侵襲和轉(zhuǎn)移，并參與炎癥性疾病，纖維化疾病和腫瘤進(jìn)展等各種疾病的多種病理過程。periostin在多種惡性腫瘤組織中均可高度表達(dá)，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。

1 periostin的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Periostin 在人類中表達(dá)位于13號(hào)染色體（13q13.3）上，在小鼠中則位于3號(hào)染色體上。Periostin 由四個(gè)主要結(jié)構(gòu)域和四個(gè)同源重復(fù)結(jié)構(gòu)域組成，重復(fù)結(jié)構(gòu)域指外顯子 3-14，主要結(jié)構(gòu)域即包含半胱氨酸的 EMI 結(jié)構(gòu)域（外顯子 2和 3）、信號(hào)肽（SP）序列、含有 75 個(gè)氨基酸的 N-末端（由外顯子 1 編碼）。FAS 結(jié)構(gòu)域由大約 150 個(gè)含酶 γ-羧化酶的單個(gè)識(shí)別位點(diǎn)的氨基酸組成。親水結(jié)構(gòu)域組成了periostin 的 C 末端區(qū)（CTR）（外顯子 15-23）。N-末端區(qū)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，通過 細(xì)胞膜整聯(lián)蛋白與FAS 結(jié)構(gòu)域的結(jié)合作用。[5-8]蛋白質(zhì)的 C-末端區(qū)域通過結(jié)合periostin和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（ECM）來調(diào)節(jié)細(xì)胞-基質(zhì)組織以及它們之間的相互作用，這里的ECM主要指 I 型膠原，V 型膠原，腱生蛋白-C，纖連蛋白，糖胺聚糖（例如肝素）[9]。

2 periostin與食管癌

Lv等人[10]通過對(duì)58名食管癌患者的樣本進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，以量化POSTN，E-cad和Vim的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)了在 ESCC細(xì)胞中過表達(dá)periostin與臨床病理學(xué)變量（包括TNM分期、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移和血管侵犯）之間的顯著相關(guān)性。Periostin作為EMT在ESCC細(xì)胞中的促進(jìn)介質(zhì)的作用，上調(diào)的periostin伴隨著E-cad的抑制和Vim的過表達(dá)可能導(dǎo)致晚期腫瘤特征。因此表明，在ESCC組織中periostin表達(dá)升高，分化差，淋巴轉(zhuǎn)移，靜脈侵襲，因此TNM分期越差。Periostin可被視為ESCC細(xì)胞中的一種上調(diào)因子，促進(jìn)EMT，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。研究表明，抑制periostin和EMT之間的調(diào)節(jié)可以提供控制腫瘤轉(zhuǎn)移和ESCC患者復(fù)發(fā)的有效手段。。Michaylira 等[11]發(fā)現(xiàn)，作為一種細(xì)胞粘附分子，periostin能促進(jìn)食管癌腫瘤細(xì)胞的侵襲作用，同時(shí)，通過抑制EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和增強(qiáng)表達(dá)p53基因（野生型）可以降低periostin的表達(dá)，可以推測(cè)，通過表皮生長因子受體信號(hào)途徑，periostin可以增強(qiáng)食管癌細(xì)胞的侵襲性，而p53 基因則可以抑制periostin的表達(dá)。

3 periostin與胃癌

Periostin在胃癌中的表達(dá)水平顯著高于其在正常胃組織的表達(dá)[12]。Qiu等[13]報(bào)道，Periostin在接受低氧刺激的胃癌細(xì)胞中會(huì)表達(dá)上調(diào)，這會(huì)增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的促血管生成的能力。此外，上調(diào)Periostin的表達(dá)可以阻止胃癌細(xì)胞發(fā)生p53介導(dǎo)的凋亡[14]。這些研究提示，periostin對(duì)受外來因素刺激的腫瘤細(xì)胞的生存具有促進(jìn)作用。研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可以導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡[15,16]。Targosz等[16]報(bào)道，Hp感染通過活化COX-2并抑制熱激蛋白HSP70促進(jìn)胃上皮腺癌細(xì)胞MKN7發(fā)生凋亡。Yu等[15]報(bào)道，Hp感染在AGS胃上皮細(xì)胞中亦可以導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡，而這種由Hp感染誘導(dǎo)的胃上皮細(xì)胞凋亡，通常伴隨有補(bǔ)償性的增殖反應(yīng)。這種調(diào)亡和增殖的作用紊亂是一個(gè)誘發(fā)胃癌的重要因素。Zhong等人[17]通過免疫組化法和Western blot，結(jié)果分析顯示可知periostin在胃癌組織和轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)明顯較正常組織增高。此外，periostin在晚期胃癌組織中比在早期胃癌組織中上調(diào)而且periostin在人胃細(xì)胞系中的異位表達(dá)可以增加胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。

4 periostin與肝癌

Lv等人[18]通過免疫組化法分析發(fā)現(xiàn)periostin在肝癌組織和肝癌周圍組織的細(xì)胞中均為高表達(dá)，且periostin表達(dá)高的肝癌的侵襲性也更高，這說明periostin蛋白高表達(dá)與肝癌轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后有著緊密的聯(lián)系。區(qū)分肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（CCA）與其他肝臟惡性腫瘤在決定治療方式和預(yù)測(cè)患者臨床結(jié)果方面至關(guān)重要。Riener等人[19]研究證實(shí)CCA患者的血清periostin水平顯著升高，可以區(qū)分CCA和其他肝臟惡性腫瘤。Periostin在肝內(nèi)膽管癌（ICC）中過表達(dá)[20]，在ICC中，periostin通過誘導(dǎo)EMT作用，包括細(xì)胞增殖，遷移、侵襲等，可能是通過正反饋回路起著關(guān)鍵作用。研究表明periostin可以作為腫瘤進(jìn)展以及預(yù)后不良的生物學(xué)標(biāo)志物，是研究治療ICC的潛在靶點(diǎn)[21]。除了在肝臟的惡性腫瘤中表達(dá)，亦有研究發(fā)現(xiàn)，periostin在肝纖維化過程中也起著重要作用。Kumar等人[22]研究表明periostin通過激活 賴氨酰氧化酶（LOX）和賴氨酰氧化酶樣（LOXL） 促進(jìn)肝臟纖維化，獨(dú)立于TGFβ受體。急性或慢性肝炎患者的高水平periostin與肝炎患者血清中TGF-β1和TGF-β2的表達(dá)相關(guān)[23]，數(shù)據(jù)表明periostin可以作為肝纖維化發(fā)展的一種新型介質(zhì)。而針對(duì)periostin的靶向治療也可以在對(duì)抗肝纖維化治療過程中得益。

5 periostin與大腸癌

Oh等人[24]采用免疫組化法分析periostin在結(jié)直腸癌患者腫瘤基質(zhì)中的表達(dá)情況，并將其表達(dá)情況與臨床病理和其分子特征聯(lián)系起來。腫瘤基質(zhì)中高水平的periostin表達(dá)與近端結(jié)腸中的腫瘤位置，浸潤性生長模式，未分化組織學(xué)，腫瘤進(jìn)展，管腔壞死和更高TNM分期密切相關(guān)。 Dong等人[25]通過對(duì)結(jié)直腸癌（CRC）者樣本生存分析得出血清periostin較低的患者總生存期高于血清POSTN患者，因此血清periostin可能是CRC患者的一種新的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。

6 periostin與胰腺癌

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種惡性程度極高的腫瘤，目前研究中很少有生物學(xué)標(biāo)志物來指導(dǎo)PDAC的臨床治療方案。CA199是PDAC最常用的生物標(biāo)志物，但對(duì)于疾病的檢測(cè)不夠靈敏和特異。Dong等人[26]通過ELISA或自動(dòng)免疫測(cè)定法測(cè)量362名受試者的血液樣本中CA199，CA242，periostin以及癌胚抗原，得出結(jié)論periostin和CA242是檢測(cè)早期胰腺癌的CA199補(bǔ)充的潛在診斷血清生物標(biāo)志物。胰腺導(dǎo)管腺癌的特征在于顯著的促纖維增生反應(yīng)，胰腺星狀細(xì)胞（PSC）是負(fù)責(zé)基質(zhì)產(chǎn)生的主要效應(yīng)細(xì)胞。Liu等人[27]通過免疫組織化學(xué)測(cè)定包括80個(gè)胰腺癌組織和成對(duì)的正常組織，分析periostin與PDAC病理學(xué)階段和總體存活之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)periostin在PSC和PDAC腫瘤的基質(zhì)中強(qiáng)烈表達(dá)，當(dāng)與periostin shRNA轉(zhuǎn)染的PSC的上清液共培養(yǎng)時(shí)，還觀察到胰腺癌細(xì)胞的增殖，轉(zhuǎn)移和克隆性顯著降低。Peristin的高表達(dá)與晚期疾病階段顯著相關(guān)并且PDAC患者的存活率降低，骨膜素可以作為PDAC的預(yù)后生物標(biāo)志物。

7 總結(jié)與展望

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是極其復(fù)雜的一個(gè)生物學(xué)過程，其中涉及眾多基因的異常表達(dá)和功能失調(diào)。Periostin作為一種ECM蛋白，在各種腫瘤中均被發(fā)現(xiàn)高度表達(dá)，并且促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的過程。目前也有相關(guān)研究表明，periostin可以作為一種可靠的生物標(biāo)志物來用于診斷和預(yù)后，但要考慮到periostin的敏感性和特異性具體分析。綜上，目前臨床上應(yīng)展望于研究以periostin為治療靶點(diǎn)的相關(guān)腫瘤靶向治療藥物。