血栓閉塞性脈管炎的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

葉慧，郝懌隆，何春水

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血管外科，四川 成都；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市第七人民醫(yī)院 心內(nèi)科，上海）

0 前言

血栓閉塞性脈管炎（Thromboangiitis Obliterans，TAO），又稱Buerger病，是一種非動(dòng)脈粥樣硬化性炎癥性血管疾病，常累及上、下肢的中小型動(dòng)脈和靜脈[1]。臨床表現(xiàn)主要以肢體遠(yuǎn)端缺血為特征，包括間歇性跛行、靜息痛、游走性血栓性淺靜脈炎、肢體感覺障礙及營養(yǎng)障礙。其西醫(yī)病因病機(jī)尚不明確，目前研究認(rèn)為與煙草、遺傳、免疫、牙周感染、高凝狀態(tài)等因素密切相關(guān)。該病的中醫(yī)病因病機(jī)為脾氣不健、腎陽不足, 加之寒邪入侵或濕邪眷戀, 導(dǎo)致凝滯脈絡(luò)或熱毒熾盛, 閉塞不通, 血運(yùn)不暢, 陽氣不達(dá)，氣血兩虛, 失于溫通濡養(yǎng)所致[2]。該病患者的生命預(yù)后良好，但壞死性病變的發(fā)病率很高，可能導(dǎo)致患者或大或小的截肢[3-5]。戒煙能夠達(dá)成良好的預(yù)后，但對(duì)于TAO患者來說，戒煙是一個(gè)非常困難的選擇，難以維持，而且單獨(dú)戒煙并不能提供足夠的治療?；赥AO的病因病理學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)家已經(jīng)嘗試或建議了多種治療方案，然而目前對(duì)于TAO的治療尚無統(tǒng)一的治療指導(dǎo)意見。因此對(duì)于TAO的中西醫(yī)結(jié)合治療成為本病目前臨床研究的熱點(diǎn)，本文回顧了不同治療方案對(duì)TAO患者治療的優(yōu)缺點(diǎn)并且總結(jié)了該病的最新治療進(jìn)展。

1 西醫(yī)治療手段

1.1 交感神經(jīng)切除術(shù)

交感神經(jīng)切除術(shù)曾作為治療TAO的手術(shù)方式被廣泛應(yīng)用，然而，近些年，這種治療方法應(yīng)用明顯減少了[6]。Roncon-Albuquerque等人[7]發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)切除術(shù)可能刺激腎上腺髓質(zhì)功能，增加血漿中腎上腺素的濃度，使患者血漿腎上腺素/去甲腎上腺素比值升高，基底血管舒張功能增強(qiáng)，但其有效性取決于戒煙是否成功。目前，交感神經(jīng)切除術(shù)在TAO 患者中的應(yīng)用仍存爭(zhēng)議。

1.2 脊髓刺激療法

脊髓刺激（Spinal cord Stimulation ,SCS）由1965年Ronald Melzack和Patrick David Wall提出的“疼痛的門控理論”首次引入，目前是難以治療的慢性神經(jīng)性疼痛的常規(guī)治療[8]。SCS的作用可能與交感神經(jīng)活動(dòng)的抑制以及隨后血管收縮的減少和感覺纖維的逆向活化導(dǎo)致血管舒張劑的釋放有關(guān)[9]。對(duì)于篩選后的TAO患者，SCS在改善慢性缺血性疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合和避免截肢方面優(yōu)于單純的保守治療。脊髓刺激是一種初始成本高、手術(shù)并發(fā)癥多、隨訪要求高的治療方法，對(duì)于TAO治療的作用應(yīng)該與其可能造成的并發(fā)癥進(jìn)行權(quán)衡。

1.3 網(wǎng)膜移植術(shù)

大網(wǎng)膜的血管生成特性廣為人知， Casten和Alday首次將大網(wǎng)膜移植應(yīng)用于24例動(dòng)脈粥樣硬化患者，在緩解癥狀、徹底治愈足趾潰瘍和壞疽方面取得了良好的臨床效果[10]。一項(xiàng)包括了50例網(wǎng)膜移植術(shù)后的TAO患者的研究結(jié)果顯示，網(wǎng)膜移植應(yīng)被考慮作為一種替代治療方式，以延遲TAO的缺血性并發(fā)癥[11]。研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜含有促進(jìn)新生血管形成的脂質(zhì)成分[12,13]，網(wǎng)膜移植術(shù)可能的作用機(jī)制是促進(jìn)局部側(cè)枝循環(huán)的增加[14,15]。然而，這種治療方法相對(duì)復(fù)雜，術(shù)后并發(fā)癥相對(duì)較多，技術(shù)成功率與手術(shù)經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，并沒有得到廣泛的應(yīng)用，因此其有效性并沒有得到明確的結(jié)果。

1.4 血運(yùn)重建

Nakajima等人[16]發(fā)現(xiàn)與下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥相比，TAO外科重建手術(shù)技術(shù)難度更大，旁路手術(shù)越靠近遠(yuǎn)端，移植物的通暢率越低。與人工血管旁路移植術(shù)相比，自體靜脈移植具有通暢率優(yōu)勢(shì)[17]。在嚴(yán)重的肢體缺血和遠(yuǎn)端靶血管確實(shí)存在的情況下，TAO患者仍應(yīng)該考慮搭橋手術(shù)[18]。

TAO病變常常累及遠(yuǎn)端細(xì)小血管而使血管腔內(nèi)治療在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。伴隨近年來血管內(nèi)技術(shù)和設(shè)備的進(jìn)步，血管腔內(nèi)治療在遠(yuǎn)端動(dòng)脈重建中得到了更廣泛的應(yīng)用。目前只有少量的病例報(bào)告或者回顧性分析報(bào)道了TAO的血管內(nèi)治療。Kim等人[19]的一項(xiàng)涉及TAO血管腔內(nèi)治療的研究取得了80%技術(shù)成功率，接受血管腔內(nèi)治療的患者表現(xiàn)出良好的生存率和保肢率，分別為83.3%和67.9%。Graziani等人[20]的研究也獲得了類似的結(jié)果。這些研究數(shù)據(jù)都表明血管腔內(nèi)治療在改善TAO患者癥狀上似乎是一種可行和有效的治療方法。

1.5 藥物治療

1.5.1 血小板抑制藥物、血管擴(kuò)張藥物及抗凝藥物

前列腺素治療TAO的有效性在一項(xiàng)較早的前瞻性、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中得到闡明[21]。該實(shí)驗(yàn)表明，與阿司匹林相比，靜脈輸注依洛前列素在促進(jìn)潰瘍愈合、緩解缺血性疼痛、降低截肢等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。Cacione等人[22]的一篇綜述中認(rèn)為，靜脈注射伊洛前列素比阿司匹林更有效地緩解了TAO患者的靜息痛和缺血性潰瘍，但口服伊洛前列素并不比安慰劑更有效。

盡管氯吡格雷、西洛他唑、沙格雷酯、鈣通道阻滯劑（如維拉帕米）、己酮可可堿等藥物被廣泛應(yīng)用，但尚未在前瞻性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究?？诜鼓幬镆彩侨绱薣23]。

1.5.2 免疫療法

以自身免疫性病因?qū)W為基礎(chǔ)而運(yùn)用免疫抑制劑治療TAO的理論最初由Sulzberger提出[24]，后來得到Adar[25]等人的進(jìn)一步闡述。印度發(fā)表了一項(xiàng)小規(guī)模、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，結(jié)合口服和靜脈注射免疫抑制劑環(huán)磷酰胺的治療方法，患者的臨床狀況在治療第三周開始好轉(zhuǎn)，在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到最大獲益，但其結(jié)果是非結(jié)論性的[26]。此外，俄羅斯的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也報(bào)道了免疫抑制劑治療的積極結(jié)果,但由于實(shí)驗(yàn)人數(shù)太少，也無法得出可靠的結(jié)論[27]。因此，除了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)外，沒有免疫抑制藥物治療TAO的證據(jù)。

免疫吸附法已經(jīng)成功地應(yīng)用于其他免疫介導(dǎo)疾病，對(duì)于TAO的治療，免疫吸附法可通過替代多價(jià)免疫球蛋白，用來改善壞疽或潰瘍患者的感染風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)試點(diǎn)研究顯示，應(yīng)用免疫吸附法的TAO患者疼痛癥狀及潰瘍得到快速改善，并在隨后的臨床常規(guī)護(hù)理環(huán)境中得到重現(xiàn)[28]。但仍需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明免疫吸附法對(duì)于TAO患者治療的有效性。

此外，他汀類藥物的免疫抑制作用及其對(duì)血液流變學(xué)的作用，理論上可為進(jìn)一步研究其在TAO治療中的作用提供依據(jù)[29]。

1.5.3 波生坦

目前的證據(jù)表明，與抗纖維化作用相比，波生坦對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用更大或更快。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，接受波生坦治療的TAO患者的良好預(yù)后與患者的臨床和內(nèi)皮功能改善有關(guān)[30]。也有報(bào)道稱，波生坦的積極作用可能可以通過在TAO病人中識(shí)別針對(duì)內(nèi)皮素受體的受體激動(dòng)性自身抗體來解釋，這種抗體的結(jié)合可能被受體阻斷藥物阻斷[31]。一項(xiàng)應(yīng)用波生坦治療TAO的試驗(yàn)中，具有良好預(yù)后的患者中有大約1/6的患者不得不接受小截肢，但研究者認(rèn)為沒有必要因?yàn)槟壳翱赡芤呀?jīng)存在的不可避免的小截肢反對(duì)波生坦應(yīng)用的有效性[32]。波生坦可能是難治性嚴(yán)重TAO患者的治療選擇，值得隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。

1.6 干細(xì)胞療法

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，通過肌肉內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)注射從骨髓或外周血中提取的干細(xì)胞懸液，可誘導(dǎo)缺血肢體內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管形成，促進(jìn)缺血肢體的血運(yùn)重建[33,34]。Meta分析證實(shí)了干細(xì)胞療法在嚴(yán)重肢體缺血中的實(shí)用性和安全性[35]?？赡苁怯捎谳^高的干細(xì)胞產(chǎn)量和較好的細(xì)胞質(zhì)量(來源于年輕的患者)，TAO患者在一些研究中比下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者反應(yīng)更好，但不是所有的研究[36]。雖然干細(xì)胞治療的短期結(jié)果是有希望的，但這樣的研究只涉及少數(shù)患者，需要隨機(jī)、多中心、對(duì)照臨床試驗(yàn)來證實(shí)這些結(jié)果，還需要進(jìn)一步的研究來確定不同細(xì)胞類型的貢獻(xiàn)，并探索這些影響的機(jī)制。

1.7 結(jié)構(gòu)化的家庭步行鍛煉計(jì)劃

運(yùn)動(dòng)治療是40多年來間歇性跛行管理的基石。運(yùn)動(dòng)期間發(fā)生的生理變化、代謝變化和機(jī)械變化可能會(huì)刺激適應(yīng)性反應(yīng)，最終減輕跛行癥狀。一項(xiàng)對(duì)1200名患者進(jìn)行的薈萃分析表明，與安慰劑或常規(guī)治療相比，運(yùn)動(dòng)療法能使患者的行走能力提高50%至200%，并能持續(xù)兩年[37]。多項(xiàng)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，以家庭為基礎(chǔ)的步行鍛煉，在改善PAD患者的日常步行表現(xiàn)方面更具優(yōu)勢(shì)，且更經(jīng)濟(jì)方便[38-43]。美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)均認(rèn)為，在PAD的治療中，支持結(jié)構(gòu)化的家庭步行鍛煉計(jì)劃證據(jù)的質(zhì)量足以達(dá)到IIa級(jí)推薦水平[44]。血管外科學(xué)會(huì)給了IC患者家庭步行鍛煉治療1 B級(jí)推薦[45]。

2 中醫(yī)治療手段

本病以寒熱虛實(shí)來辨證，綜合臨床的經(jīng)驗(yàn)，分為六型[46]，寒凝型、血瘀型、寒濕型、濕熱型、熱毒型、氣血兩虛型。治療總體以以益氣固本、溫經(jīng)散寒為主。對(duì)于寒凝型多由脾腎陽虛引起，治以溫陽散寒，方劑多用陽和湯、溫經(jīng)散、金貴腎氣丸。對(duì)于血瘀型，治以活血化瘀通絡(luò)止痛，方劑多用當(dāng)歸活血湯、桃紅四物湯、血府逐瘀湯。對(duì)于寒濕型，治以散寒除濕，方劑多用陽和湯、獨(dú)活寄生湯、當(dāng)歸四逆湯。對(duì)于濕熱型，治以祛濕除痹，方劑多用茵陳赤小豆湯。對(duì)于熱毒型，治以清熱解毒、消腫止痛，方劑多用四妙勇安湯、顧步湯、五味消毒飲。對(duì)于氣血兩虛型，治以補(bǔ)氣養(yǎng)血，方劑多用人參養(yǎng)榮湯、十全大補(bǔ)湯。

3 中西醫(yī)結(jié)合療法

大量研究表明，中藥可通過改善局部血液循環(huán)和祛瘀來緩解缺血，因此中藥與西醫(yī)治療手段聯(lián)合應(yīng)用可能有良好的效果。常耀文等人[47]采用介入治療和中藥口服給藥的綜合治療方法，臨床療效和踝臂指數(shù)等指標(biāo)均好于單純介入治療或單純使用中藥口服。汪亞蘭等人[48]通過使用活血通脈膠囊聯(lián)合前列地爾注射液治療血栓閉塞性脈管炎，結(jié)果顯示活血通脈膠囊聯(lián)合前列地爾注射液治療TAO療效優(yōu)于前列地爾注射液,且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。李維顏等人[49]通過使用雷公藤多苷聯(lián)合貝前列素鈉治療血栓閉塞性脈管炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合貝前列素鈉治療血栓閉塞性脈管炎能有效改善患者肢體血流障礙,抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng),具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。李春亭等人[50]的臨床研究表明使用金黃膏外敷結(jié)合西醫(yī)治療2期以上血栓閉塞性脈管炎較單純使用西藥具有更好的療效。通過以上研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合相比較于單純使用西藥的治療組，治療前后通過采用監(jiān)測(cè)：患肢皮溫、踝肱指數(shù)、無痛步行距離、最大步行距離、患肢潰瘍面積、血清學(xué)指標(biāo)、阻抗血流圖等參數(shù)的變化情況來評(píng)估患者改善情況，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單純使用西藥。

盡管在過去的幾十年里，血栓閉塞性脈管炎的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)有所下降。但TAO仍然是一個(gè)重要的健康問題，因?yàn)樗饕绊懙侥贻p人，導(dǎo)致很多患者或大或小的截肢，大大增加了家庭負(fù)擔(dān)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。血管腔內(nèi)治療、波生坦、免疫療法、干細(xì)胞療法、結(jié)構(gòu)化的家庭步行鍛煉計(jì)劃這些有希望的新型治療策略可能對(duì)治療這種身體和社會(huì)毀傷性疾病有用。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療TAO的臨床研究大量涌現(xiàn)，從而促進(jìn)了新的治療措施和有意義的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。目前主要治療格局呈現(xiàn)為以西醫(yī)為主中醫(yī)為輔，有關(guān)中藥單體活性成分對(duì)TAO治療的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，以加強(qiáng)中藥對(duì)難治性疾病治療效果的機(jī)制闡明以及傳統(tǒng)中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)。