中醫(yī)藥防治小兒原發(fā)性腎病綜合征復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展

文丹鳳，張?jiān)菩?，孫香娟

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都）

0 引言

小兒原發(fā)性腎病綜合征（PNS）是一種常見的兒科腎臟疾病，是由多種原因?qū)е履I小球基底膜通透性增高，大量蛋白從尿中丟失的臨床綜合征，臨床以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫為主要表現(xiàn)。目前激素乃一線用藥，強(qiáng)調(diào)足量足療程使用。在激素的長(zhǎng)時(shí)使用過程中易出現(xiàn)激素副作用，激素耐藥，病情反復(fù)或復(fù)發(fā)。流行病學(xué)證實(shí)80%～90%的PNS患兒初始激素治療可獲得完全緩解，其中10%～20%不復(fù)發(fā)，10%～20%為非頻復(fù)發(fā)，40%～50%為頻復(fù)發(fā)[2]；對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)患兒，加用免疫抑制后部分患兒效果仍不理想?，F(xiàn)有研究證實(shí)采用中西醫(yī)結(jié)合治療可大幅度降低復(fù)發(fā)率，改善疾病預(yù)后。可見中醫(yī)藥防治PNS有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

1 PNS復(fù)發(fā)相關(guān)因素及危害

大量臨床研究顯示復(fù)發(fā)與感染、初發(fā)病情嚴(yán)重程度、緩解所需天數(shù)、療程、初發(fā)年齡、高凝、免疫球蛋白降低、嚴(yán)重高膽固醇血癥、病理分型、激素不規(guī)范使用等因素有關(guān)。一致認(rèn)為復(fù)發(fā)首要原因是感染，其次是激素治療不規(guī)范（療程和劑量）、持續(xù)的高凝狀態(tài)、易感體質(zhì)及精神飲食等。研究發(fā)現(xiàn)上呼吸道感染最多見[3]。楊琴回顧性研究65例INS復(fù)發(fā)病例，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)與初發(fā)病情嚴(yán)重程度、感染、初發(fā)年齡、家屬知曉率等相關(guān)。提出感染（73.8%）是引起復(fù)發(fā)的主要因素[4]。劉秀云對(duì)64例復(fù)發(fā)小兒原發(fā)性腎病綜合征進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)因素中上呼吸道感染（46.87%）占比較高[5]。顏思璐等回顧性分析77例NS患兒，其中55例復(fù)發(fā)，回歸分析得出反復(fù)感染、緩解所需天數(shù)和療程為復(fù)發(fā)的高危因素[6]。潘瑞英等對(duì)93例PNS患兒回顧性分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)與感染、高凝、免疫球蛋白降低、嚴(yán)重高膽固醇血癥、白蛋白降低密切相關(guān), 與病理分型、激素不規(guī)范使用有關(guān)。PNS反復(fù)及復(fù)發(fā)，易降低激素敏感度，產(chǎn)生激素依賴或耐藥，降低療效，增加治療難度，加用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物療效可能仍不顯著，延長(zhǎng)治療時(shí)限，更甚者使疾病向不良預(yù)后發(fā)展。

2 病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

學(xué)者一致認(rèn)為PNS與肺脾腎三臟功能失司，水、濕、熱、瘀互結(jié)相關(guān)[8]。認(rèn)為復(fù)發(fā)乃“先天”之腎與“后天”之脾不足，濕熱、濕毒、痰濁、瘀血相互糾結(jié)，風(fēng)邪勞倦誘發(fā)[7]。人之水液代謝、水谷精微之輸布，賴肺之通調(diào)、脾之轉(zhuǎn)輸、腎之開闔、三焦與膀胱之氣化。陸安康認(rèn)為脾之不足，久病及腎，王毅容認(rèn)為肺脾腎三臟不足，水濕內(nèi)停、蘊(yùn)久成毒、久病成瘀，濕熱毒瘀互結(jié)，誘發(fā)和加重本病。周自祥認(rèn)為激素乃陽剛之品，大劑量使用易耗陰，或呈陰虛火旺之證[9]。有研究者認(rèn)為本病可因虛致實(shí)、因?qū)嵵绿摚蕴摓橹鱗10]。有學(xué)者認(rèn)識(shí)到腎病的高凝狀態(tài)、高粘滯血癥、毛細(xì)血管內(nèi)血小板聚集等病理狀態(tài)與中醫(yī)“瘀血“的關(guān)系，認(rèn)為治療過程中應(yīng)采用活血化瘀之法?！督饏T要略·水氣篇》載有“經(jīng)有血，血不利則為水”，闡明了水血同源辯證關(guān)系[11]。有研究者闡釋腎病血瘀的病機(jī)是：精不化氣而化水，水停氣阻，氣滯血瘀；陽氣虛衰，鼓動(dòng)無力，血行瘀阻；氣不攝血，或陰虛生火，灼傷血絡(luò)，血溢脈外，留而不去，停于臟腑而成瘀；脾腎陽虛，寒凝血滯；病久不愈，深而入絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻；陰虛津虧，熱盛血耗，血液粘稠，流行不暢而致瘀；因虛或長(zhǎng)期應(yīng)用激素，衛(wèi)外不固，外邪入侵，舍于經(jīng)絡(luò)，血澀不通，而成瘀[12]。吳康衡教授認(rèn)為水毒交攻是難治性PNS重要原因之一[13]。

3 中醫(yī)藥防治

3.1 治則治法

多數(shù)研究者認(rèn)為應(yīng)扶正固本，兼以治標(biāo)。治標(biāo)多采用健脾、宣肺、活血化瘀等法[14]。有研究者認(rèn)為可采用益氣活血，溫補(bǔ)腎陽，活血化瘀，健脾利濕，調(diào)補(bǔ)肺腎，益腎活血等法[15]。邱彩霞對(duì)既往研究做系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)益氣活血法具有一定優(yōu)勢(shì)[16]。吳康衡教授運(yùn)用消痰軟堅(jiān)散結(jié)法治療難治性腎病反復(fù)復(fù)發(fā)者[17]。

3.2 證型分類及選方

（1）“虛、實(shí)”而論，可分為肺脾兩虛、脾虛、脾腎兩虛；水濕內(nèi)困、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻滯。（2）“陰、陽”而論，可分為肝腎陰虛、脾腎陽虛[8]。有研究者認(rèn)為可分為肺腎氣虛，氣陰兩虛。選方多選用六味地黃丸、當(dāng)歸六黃湯、二至丸、一貫煎、知柏地黃丸[14]。章超、鄭健等分為脾虛濕困（四君子+六味地黃丸）、脾腎陽虛(實(shí)脾飲+真武湯)，肝腎陰虛（知柏地黃丸），外感偏風(fēng)寒（越婢加術(shù)湯），外感偏風(fēng)熱（銀翹散），濕熱（五味消毒飲），瘀血（益腎湯）[18]。有學(xué)者分型為脾虛濕困（五苓散+五皮飲）、脾腎陽虛（萆薢分清飲）、肝腎陰虛（知柏地黃湯）[19]。張琪運(yùn)用中滿分消湯健脾利水，茯苓利水湯行氣利水、疏鑿飲子攻逐水飲[10]。張立華用健脾活血利水方治療PNS療效明顯，藥物主要組成有黃芪，黨參，炒白術(shù)，丹參，茯苓，益母草，川牛膝，白茅根等[25]。?？私淌谧詣?chuàng)新制鯉魚湯在消除水腫、提升白蛋白水平、減輕蛋白尿、血尿、降低水腫復(fù)發(fā)率方面有顯著優(yōu)勢(shì)[33]。?？私淌趯?duì)肝腎陰虛型運(yùn)用滋陰降火法，自擬新知柏地黃丸（知柏地黃丸+丹皮、女貞子、旱蓮草、肉桂、仙鶴草）療效顯著，遠(yuǎn)期效佳[34]。?？私淌趯?duì)濕熱毒型PNS自創(chuàng)敵蛋湯在消除蛋白尿和預(yù)防復(fù)發(fā)方面療效確切[35]。

3.3 分期運(yùn)用

有學(xué)者認(rèn)為激素大劑量誘導(dǎo)期，辯證為陰虛濕熱，選用知柏地黃丸加減，以期減輕激素副作用；素撤減期，辨證為氣陰兩虛，選用參芪地黃湯加減，減輕激素撤減后的反跳現(xiàn)象；激素維持階段，辯證為氣虛血瘀，方選四君子湯合桃紅四物湯，減少復(fù)發(fā)率，提高療效[22]。朱錦善認(rèn)為急性期以消除水腫、上感等癥狀為要，方選越婢湯合五苓散，銀翹散合導(dǎo)赤散或八正散等[23]。林麗等認(rèn)為誘導(dǎo)緩解期宜滋補(bǔ)腎陰，佐清虛熱；減量期宜補(bǔ)脾滋腎；維持期多表現(xiàn)不同程度的皮質(zhì)激素撤退綜合征，宜溫補(bǔ)脾腎，方在減量期基礎(chǔ)上加溫補(bǔ)腎陽藥[24]。有研究表明激素治療完全或部分緩解后，激素減量過程加用濟(jì)生腎氣丸在減少腎病復(fù)發(fā)、感染和減輕腎小管損害方面的有一定作用[21]。

3.4 常用藥味

從肺腎論治多用黃芪、黨參、茯苓、肉桂、附子、澤瀉、白術(shù)、丹皮、生地、益母草、薏苡仁、山茱萸、白茅根、桑葉、菊花等[14]。盛麗先臨證從肺、脾、腎、瘀四方面著手，益肺通陽多用黃芪，配以風(fēng)藥疏表達(dá)邪；運(yùn)脾多用人參、白術(shù)、茯苓、陳皮、半夏、蒼術(shù)、厚樸等，佐以黃連清中焦?jié)駸帷⒎鹗质韪螝夂臀钢雇?；填補(bǔ)腎精用熟地、龜板、鱉甲、鹿茸、紫河車等血肉有情之品，平補(bǔ)用萸肉、五味子、菟絲子、枸杞子、補(bǔ)骨脂等溫而不燥，性味平和之品；化瘀用丹參、川芎、赤芍、積雪草、馬鞭草等改善血液循環(huán)[26]。有研究發(fā)現(xiàn)黃芪、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、甘草、熟地黃、山藥、黨參均可調(diào)節(jié)免疫，黃芪、白術(shù)可升白蛋白、山藥加快消除尿蛋白和降低膽固醇、黨參可增加皮質(zhì)酮含量，澤瀉可利尿降脂[8]。

3.5 中西醫(yī)結(jié)合思維及運(yùn)用

現(xiàn)代研究證實(shí)部分中藥對(duì)治療PNS有效，可部分逆轉(zhuǎn)腎病的某些病理過程、緩解癥狀、促進(jìn)尿蛋白轉(zhuǎn)陰、消除水腫，改善高凝狀態(tài)、增強(qiáng)機(jī)體免疫力。但單純使用中藥治療效果不理想，而激素效果顯著但是存在激素副作用及疾病易復(fù)發(fā)的不足，故而把中藥與激素聯(lián)合運(yùn)用進(jìn)行研究，療效顯著。中西醫(yī)結(jié)合治療PNS的思維由此產(chǎn)生。

槐杞黃顆粒作為安全有效的PNS輔助治療藥物，臨床運(yùn)用及相關(guān)研究較多。研究發(fā)現(xiàn)槐杞黃顆?？烧{(diào)節(jié)免疫，提高抵抗力，減少感染次數(shù)，降低復(fù)發(fā)率。有研究證實(shí)槐杞黃顆?？烧{(diào)節(jié)PNS患兒體液及細(xì)胞免疫，提高IgA、IgG、CD4+、CD4+/CD8+水平[37]；可提高NK殺傷細(xì)胞和T輔助淋巴細(xì)胞活性[38]；可通過調(diào)脂作用降低IL-6、TNF-α水平[39]。馮仕品等研究發(fā)現(xiàn)槐杞黃顆粒聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療PNS可以縮短水腫消退、蛋白尿轉(zhuǎn)陰的時(shí)間，增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能、減少感染機(jī)會(huì)，并在治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[40]。王軍運(yùn)用槐杞黃顆粒聯(lián)合潑尼松治療氣陰兩虛型PNS可有效緩解臨床癥狀，改善免疫，無不良反應(yīng)[41]。魏樂運(yùn)用金貴腎氣丸聯(lián)合槐杞黃顆粒治療PNS可調(diào)節(jié)免疫，無不良反應(yīng)[42]。王文紅等運(yùn)用槐杞黃顆粒聯(lián)合ACTH藥物，發(fā)現(xiàn)可減輕長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用[43]。

近代對(duì)雷公藤的研究較多，它能改善腎小球毛細(xì)血管通透性，降低尿蛋白、尿紅細(xì)胞、減輕腎組織病理變化。藥理研究揭示：雷公藤可非選擇性抑制淋巴細(xì)胞，抑制白細(xì)胞介素2的產(chǎn)生，抑制胸腺依賴抗原誘發(fā)的抗體反應(yīng)；有抗炎、降低血液粘滯性、糾正纖維蛋白溶解障礙，改善微循環(huán)作用。它可通過促進(jìn)單核一吞噬細(xì)胞消除清除沉積于局部的免疫復(fù)合物，清除氧自由基和阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)腎臟。但雷公藤有細(xì)胞毒樣副作用，如胃腸道癥狀，導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板減少，生殖器官損害等[8]。

葉紅等研究黃芪顆粒證實(shí)：黃芪能糾正已經(jīng)紊亂的免疫功能狀態(tài)，保護(hù)腎上腺皮質(zhì)功能，從而減少I NS患兒的感染率和復(fù)發(fā)率[27,28]。鄭健研究發(fā)現(xiàn)中藥腎康靈干預(yù)治療能顯著降低 FRNS 患兒尿RBP、α1-MG、NAG 酶的異常增高，證實(shí)其可保護(hù)腎小管間質(zhì)功能。相關(guān)研究也證實(shí)其療效顯著[18,19]。有研究證實(shí)腎?、筇?hào)有較好療效[20]。孫香娟副主任醫(yī)師研究發(fā)現(xiàn)真武湯能改善阿霉素腎病大鼠水鈉潴留狀態(tài)，調(diào)節(jié)腎臟AQP2和血漿AVP含量[32]。樊均明、李可健等對(duì)川芎嗪、補(bǔ)陽還五湯等中西藥結(jié)合治療作系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療可增加緩解率，降低復(fù)發(fā)率[15]。?？私淌趯?duì)120例PNS患兒進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療研究，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合療效及改善患兒生活質(zhì)量?jī)?yōu)于單純西醫(yī)治療組[36]。

3.6 中醫(yī)防護(hù)

從辯證施護(hù)，飲食調(diào)護(hù)，血壓穩(wěn)定方面進(jìn)行論述，采用膳食指導(dǎo)、針刺、推拿等方式，對(duì)癥狀緩解和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)有重要效果。如：針刺足三里、氣海、關(guān)元、腎俞、命門、涌泉改善眩暈癥狀；針刺脾俞、胃俞促進(jìn)鈣磷吸收[24]。從肺脾不足預(yù)防復(fù)發(fā)，認(rèn)為小兒自離開母體后“先天”已定，乃需從“后天”補(bǔ)充，以達(dá)“后天”養(yǎng)“先天”。認(rèn)為從肺脾論治是預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的主要方面：一方面防御外邪依靠肺脾的充盛；另一方面，“先天”依靠“后天”的充養(yǎng)[29]。

4 小結(jié)

古人有云“上工治未病”，針對(duì)激素足量足療程治療過程中疾病易于復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，降低復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后，提高依從性尤其重要。在疾病發(fā)展過程中，把握其病機(jī)特點(diǎn)，采取相應(yīng)治則治法，合理選方用藥，可從肺、脾、腎、瘀、痰、濕、毒等方面入手，隨證加減，可輔助針灸推拿等。日常護(hù)理方面也應(yīng)注意預(yù)防感冒、避免勞累，需合理搭配飲食。綜上，核心所在即是以腎病不同時(shí)機(jī)，辨證施用：1）腎病初發(fā)（復(fù)發(fā)）急性水腫期，急則治標(biāo)，祛邪為要，外邪誘發(fā)，以祛邪利水為主，如越婢湯、銀翹散類；勞倦誘發(fā)，水濕不運(yùn)，濕濁內(nèi)生，治以補(bǔ)虛泄?jié)崂麧?，如防己黃芪湯、疏鑿飲子類。2）腎病緩解期，以諸不足為顯著特點(diǎn)，又久病成瘀，故而成虛實(shí)兼夾之證；選方可予萆薢分清飲、知柏地黃湯、益腎湯等。以不變應(yīng)萬變即使把握病機(jī)的重要特性。對(duì)于處方選藥、確定療效，還需通過大量臨床實(shí)踐及深入的實(shí)驗(yàn)研究來驗(yàn)證。